Tussentijdse fase 1-resultaten van VERVE-102 voor in vivo PCSK9-base-editing

In een interimanalyse van de fase 1 Heart-2-studie leidde een eenmalige infusie met de experimentele PCSK9 base-editingtherapie VERVE-102 tot dosisafhankelijke, substantiële en aanhoudende verlagingen van de PCSK9- en LDL-c-waarden.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Vafai SB, Täubel J, Ashdown T, et al. - In Vivo Base Editing of PCSK9 with VERVE-102 for Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2026 May 25. [Online ahead of print]. doi: 10.1056/NEJMoa2601283.

Introductie en methoden

Achtergrond

Loss-of-function-varianten in PCSK9 zijn geassocieerd met levenslang lagere LDL-c-waarden en een lager risico op ASCVD [1-3]. VERVE-102 is een experimentele in vivo adenine-base-editingtherapie die is ontwikkeld om PCSK9 na een eenmalige intraveneuze infusie duurzaam te inactiveren in hepatocyten. Hiermee zou een belangrijk nadeel van chronische lipidenverlagende therapieën, namelijk langdurige therapietrouw, mogelijk kunnen worden ondervangen.

Doel van de studie

Het doel van de studie was om de veiligheid en werkzaamheid van een eenmalige dosis VERVE-102 te evalueren bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) of prematuur coronairlijden.

Methoden

Heart-2 is een lopende fase 1-, open-label-, dosis-escalatiestudie. In totaal kregen 35 volwassenen (gemiddelde leeftijd: 52 jaar; 69% man) met HeFH of prematuur coronairlijden en een nuchtere LDL-c-waarde ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) ondanks maximaal verdraagbare lipidenverlagende therapie een eenmalige intraveneuze infusie met VERVE-102 in doses variërend van 0,3 tot 1,0 mg/kg. De deelnemers werden minimaal 28 dagen gevolgd, met een maximale follow-up van 18 maanden. De mediane follow-upduur bedroeg ongeveer 9 maanden.

Uitkomstmaten

Het primaire doel was het beoordelen van de veiligheid; secundaire uitkomstmaten waren veranderingen in de circulerende PCSK9- en LDL-c-waarden.

Belangrijkste resultaten

Veiligheid

• Er traden geen dosisbeperkende toxiciteit of sterfgevallen op.
• Milde tot matige infusiegerelateerde reacties traden op bij 7 deelnemers (20%) en verdwenen met of zonder symptomatische behandeling.
• Bij 3 patiënten werden tijdelijke, asymptomatische verhogingen van alanineaminotransferase (<2,5× de bovengrens van normaal) waargenomen.
• Eén deelnemer ontwikkelde aspiratiepneumonitis, die als niet gerelateerd aan VERVE-102 werd beschouwd.

Farmacodynamiek en duurzaamheid

• De gemiddelde daling van de circulerende PCSK9-waarden was dosisafhankelijk en varieerde van 51% bij de dosis van 0,3 mg/kg tot 88% bij de dosis van 1,0 mg/kg.
• VERVE-102 verlaagde LDL-c eveneens dosisafhankelijk, met gemiddelde reducties variërend van 9% tot 62%. Bij de hoogste dosis (1,0 mg/kg) bedroeg de gemiddelde absolute LDL-c-daling 78 mg/dl (2,0 mmol/l).
• 15 van de 35 deelnemers werden gedurende ten minste 1 jaar gevolgd. De verlagingen van de PCSK9- en LDL-c-waarden bleven gedurende de beschikbare follow-up behouden.

Conclusie

In deze interimanalyse van de fase 1 Heart-2-studie leidde een eenmalige infusie met de experimentele base-editingtherapie VERVE-102 tot dosisafhankelijke, substantiële en aanhoudende verlagingen van de PCSK9- en LDL-c-waarden, met een gunstig veiligheidsprofiel op de korte termijn.

Vind dit artikel online op N Engl J Med.

Referenties

1. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005; 37: 161-5.
2. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264-72.
3. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, et al. Molecular characterization of loss of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet 2006; 79: 514-23.