Twee apoA-I-gebaseerde therapieën laten geen regressie van atherosclerotische plaque zien

15/08/2018

Infusies met de HDL-mimetica MDCO-216 en CER-001 verlaagden procent atheromavolume niet in respectievelijk de MILANO-PILOT en CARAT studies, hoewel cholesterolefflux verbeterde met MDCO-216.

Effect of Infusion of High-Density Lipoprotein Mimetic Containing Recombinant Apolipoprotein A-I Milano on Coronary Disease in Patients With an Acute Coronary Syndrome in the MILANO-PILOT Trial - A Randomized Clinical Trial
Literatuur - Nicholls SJ et al., JAMA Cardiol 2018

Nicholls SJ, Puri R, Ballantyne CM et al., JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2018.2112

Effect of Serial Infusions of CER-001, a Pre-β High-Density Lipoprotein Mimetic, on Coronary Atherosclerosis in Patients Following Acute Coronary Syndromes in the CER-001 Atherosclerosis Regression Acute Coronary Syndrome Trial A Randomized Clinical Trial

Nicholls SJ, Andrews J, Kastelein JJP et al., JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2018.2121

Introductie en methoden

In de zoektocht naar nieuwe therapeutische benaderingen om atherosclerotische CV ziekte en het resterende klinische risico ondanks statinetherapie te behandelen, gaat aandacht naar high-density lipoproteïnen (HDL) als therapeutisch doelwit. Epidemiologiestudies en dierstudies doen een beschermende rol voor HDL vermoeden. Diverse klinische studies die HDL-verhogende therapieën in aanvulling op statines evalueerden, hebben echter geen gunstig effect op CV events aangetoond [1-6]. Onlangs is de focus verschoven naar benaderingen die functionele eigenschappen van HDL vergroten.

Van infusie van lipiden-arme HDL mimetica is aangetoond dat het een gunstig effect heeft op lipidentransport [7,8] en endotheelfunctie [9,10], en dat het HDL-c verhoogt. Een HDL-mimeticum dat een recombinante vorm van de natuurlijk voorkomende variant apolipoproteïne (apo)A-I Milano (ETC-216) bevat, werd getest in een proof-of-concept-studie: vijf wekelijkse intraveneuze infusies resulteerde in mogelijk snelle regressie van coronaire atherosclerose op intravasculaire ultrasonografie (IVUS) in patiënten met een recent acuut coronair syndroom (ACS)[11]. Een verfijnde en gezuiverde vorm van het mimeticum (MDCO-216) is ontwikkeld, met de capaciteit om cholesterolefflux te stimuleren [12,13], zonder nadelige effecten op immuunfunctie [14]. De gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde MILANO-PILOT trial was opgezet om te bepalen of MDCO-216 infusies de last van coronaire atherosclerose zoals gemeten met IVUS kan verminderen (61 patiënten gerandomiseerd naar placebo en 52 naar MDCO-216 hadden evalueerbare IVUS-beeldvormingsresultaten bij baseline en follow-up).

CER-001 is een negatief geladen, bio-engineered pre-β HDL mimeticum dat een recombinant wild-type apolipoproteïne A-1 en sphingomyeline bevat. Van nature circulerend gedelipideerd pre-β HDL heeft ook een negatieve lading. De fosfolipide-samenstelling is uniek onder HDL-mimetica in klinische ontwikkeling, en er wordt gedacht dat dit resulteert in hogere lipidentransportactiviteit en het toonde gunstige effecten aan in diermodellen voor atherosclerose [15,16]. Humane studies hebben toename van cholesterol effluxcapaciteit van plasma laten zien na CER-001 infusie [17] en preliminaire beeldvormingsstudies in patiënten met genetische dyslipidemieën zagen gunstige effecten op plaque-last en inflammatoire activiteit in de aorta en carotisarterieën [18,19]. The CHI-SQUARE trial onderzocht het effect van infusie van verschillende doseringen CER-001 op zes momenten post ACS, en liet geen voordeel zien op het primaire beeldvormingseindpunt [17]. Heranalyse in anatomisch gematchedte arteriële segmenten toonde plaqueregressie bij de laagste dosering (3 mg/kg), met name in patiënten met hoge plaquelast bij baseline [20]. De CARAT trial werd daarna opgezet om het effect van CER-001 infusies (3 mg/kg) te evalueren in patiënten met ACS en hoge plaquelast [21]. 137 patiënten in de placebogroep en 135 gerandomiseerd naar CER-001 hadden evalueerbare IVUS-beeldvorming bij baseline en follow-up.

Belangrijkste resultaten

MILANO-PILOT trial

MDCO-216-behandelde patiënten lieten een daling zien van HDL-c (-3.3 vs. +3.0 mg/dL in placebo- behandelde patiënten, P<0.001 voor verschil tussen groepen) en van ApoA-I (-5.4 vs. +8.0 mg/dL, P<0.001).
In de twee uur volgend op MDCO-216 infusie werd een progressieve daling van HDL-c gezien (-2.0 vs. 0.8 mg/dL, P=0.01) en een stijging van ApoA-I (23.1 vs. 1.8 mg/dL, P<0.001).
Procent atheromavolume (PAV, primaire effectiviteitsmaat) nam af met 0.21% in de MDCO-216-behandelde groep (P=0.58 ten opzichte van baseline) en met 0.94% in de placebogroep (P=0.02 vs baseline, P=0.07 voor verschil tussen groepen).
Totaal atheromavolume (TAV) was 6.4 mm3 lager in de MDCO-216 groep (P=0.07 ten opzichte van baseline) en 7.9 mm3 lager in de placebogroep (P=0.02, P=0.67 voor verschil tussen groepen).
ABCA1-gemedieerde cholesterolefflux nam toe met 80.4% na 2 uur en met 41.6% na 4 uur infusies op dag 1, vergeleken met voor infusie. Op dag 29, nam ABCA1-efflux toe met 90% na 2 uur en met 60.3% na 4 uur. Er was geen significante correlatie tussen cholesterolefflux en plaquelast op baseline of tussen de verandering in beide factoren.

CARAT trial

HDL-c veranderde niet significant na CER-001 infusies, noch in de placebogroep, vergeleken met baseline. ApoA-I levels veranderden evenmin.
PAV (primaire effectiviteitsmaat) daalde met 0.41% in de placebogroep (P=0.005 vergeleken met baseline), maar geen verandering werd gezien in CER-001-behandelde patiënten (-0.09%, P=0.67, P: 0.15 voor verschil tussen groepen).
TAV daalde met 6.6 mm3 in de placebogroep en met 5.6 m3 in de CER-001 groep (beide P<0.001 ten opzichte van baseline, P: 0.64 voor verschil tussen groepen).
In 52 patiënten liet een verkennende analyse van plaquesamenstelling geen verschil zien tussen behandelgroepen, ten aanzien van absoluut of procentueel plaquevolume van fibreuze, fibrofatty, gecalcificeerde of necrotische plaque op baseline, bij follow-up, of in de verandering van enige plaquecomponent tussen baseline en follow-up.

Conclusie

De MILANO-PILOT trial liet zien dat infusie van MDCO-216 in patiënten met coronairlijden die intensieve behandeling ontvingen voor management van ACS, geen toegevoegd voordeel gaf. Hoewel MDCO-216 infusies cholesterolefflux verhoogde, vertaalde zich dit niet in gunstige effecten op coronaire atherosclerose. Dit doet vermoeden dat dit HDL mimeticum waarschijnlijk niet het residuele CV risico zal beïnvloeden.

De CARAT trial liet geen voordeel zien van tien wekelijkse infusies van CER-001 in vergelijking met placebo, in statinebehandelde ACS patiënten: in deze patiënten met hoge coronaire plaquelast werd geen regressie van atherosclerose opgemerkt.

Redactioneel commentaar

In een redactioneel commentaar beschrijft Rader [22] de evolutie van onderzoek naar therapeutische strategieën gericht op HDL en apoA-1. ApoA-I is het belangrijkste eiwit in HDL. De rationale van infusie van apoA-I is om cellulaire cholesterolefflux en reverse cholesteroltransport te stimuleren. De twee studies die MDCO-216 en CER-001 evalueerden, waren gedegen uitgevoerd en goed gepowered, en dus ziet Rader geen reden om te twijfelen aan de negatieve resultaten. Desalniettemin stelt hij dat “deze twee negatieve beeldvormingsstudies niet het eind betekenen van het speelveld voor apoA-I-gebaseerde therapieën.” Ten eerste kan het zijn dat plaqueregressie op korte termijn zoals bepaald met IVUS geen geschikt surrogaat is voor een daling van CV events als gevolg van apoA-I infusie. Het is ook mogelijk dat apoA-I een stabiliserend effect heeft dat niet plaquegrootte vermindert.

Een derde apoA-I-product, CSL112, is nog in klinische ontwikkeling, en er is recentelijk een fase III CV uitkomstenstudie mee gestart. Deze drie apoA-I-gebaseerde middelen verschillen aanzien in samenstelling, dosering, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Bovendien verschillen de middelen ten aanzien van de fosfolipiden die gebruikt zijn om apoA-I te reconstitueren apoA-I, hetgeen een belangrijke invloed kan hebben op hun relatieve functionaliteit.

Gezien de verschillen denkt Rader dat ‘CSL112 in de dosering die gebruikt is in de uitkomstenstudie (6g), de meest gunstige surrogaatmaten had, waaronder stimulans van ABCA1-sepcifieke cholesterol effluxcapaciteit, en het is misschien het best gepositioneerd om definitief de hypothese te testen in een volledig gepowerede (n=17400) gerandomiseerde klinische trial (NCT03473223).”

Hij wijst erop dat humane genetica, translationeel onderzoek en basaal onderzoek ook wijzen in de richting van een mogelijke rol voor apoA-I en stimulatie van cholesetrolefflux in andere complexe ziekten, zoals leeftijdgerelateerde maculadegeneratie en ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten. Onderzoek in deze gebieden kan voordeel hebben van de inspanningen om apoA-I-gebaseerde therapieën te ontwikkelen voor atherosclerotische CV ziekte.

Referenties

1. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al; AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267.

2. KeeneD, Price C, Shun-ShinMJ, FrancisDP. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients. BMJ. 2014;349:g4379.

3. Toth PP, Barylski M, Nikolic D et al.. Should low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) be treated? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(3):353-368.

4. Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al; HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212.

5. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-1574.

6. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate

therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366 (9500):1849-1861.

7. Angelin B, Parini P, Eriksson M. Reverse cholesterol transport in man: promotion of fecal steroid excretion by infusion of reconstituted HDL. Atheroscler Suppl. 2002;3(4):23-30.

8. Michael Gibson C, Korjian S, Tricoci P, et al. Safety and tolerability of CSL112, a reconstituted, infusible, plasma-derived apolipoprotein A-I, after acutemyocardial infarction: the AEGIS-I trial (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes I). Circulation. 2016;134(24):1918-1930.

9. Spieker LE, Sudano I, Hürlimann D, et al. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. Circulation. 2002;105(12):1399-1402.

10. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JHM, et al. Restoration of endothelial function by increasing high-density lipoprotein in subjects with isolated low high-density lipoprotein. Circulation. 2003;107(23):2944-2948.

11. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290(17):2292-2300.

12. Kempen HJ, Asztalos BF, Moerland M, et al. High-density lipoprotein subfractions and cholesterol efflux capacities after infusion of MDCO-216 (apolipoprotein a-imilano/palmitoyloleoyl-phosphatidylcholine) in healthy volunteers and stable coronary artery disease patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(4):736-742.

13. Kallend DG, Reijers JA, Bellibas SE, el al. A single infusion of MDCO-216 (ApoA-1 Milano/POPC) increases ABCA1-mediated cholesterol efflux and pre-beta 1 HDL in healthy volunteers and patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2(1):23-29.

14. Reijers JAA, Kallend DG, Malone KE, et al. MDCO-216 does not induce adverse immunostimulation, in contrast to its predecessor ETC-216. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(4):381-389.

15. Tardy C, Goffinet M, Boubekeur N, et al. CER-001, a HDL-mimetic, stimulates the reverse lipid transport and atherosclerosis regression in high cholesterol diet-fed LDL-receptor deficient mice. Atherosclerosis. 2014;232(1):110-118.

16. Tardy C, Goffinet M, Boubekeur N, et al. HDL and CER-001 inverse-dose dependent inhibition of atherosclerotic plaque formation in apoE-/- mice: evidence of ABCA1 down-regulation. PLoS One. 2015;10 (9):e0137584.

17. Tardif JC, Ballantyne CM, Barter P, et al; Can HDL Infusions Significantly Quicken Atherosclerosis REgression (CHI-SQUARE) Investigators. Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. Eur Heart J. 2014;35 (46):3277-3286.

18. Kootte RS, Smits LP, van der Valk FM, et al. Effect of open-label infusion of an apoA-I-containing particle (CER-001) on RCT and arterywall thickness in patients with FHA. J Lipid Res. 2015;56(3):703-712.

19. Hovingh GK, Smits LP, Stefanutti C, et al. The effect of an apolipoprotein A-I–containing high-density lipoprotein-mimetic particle (CER-001) on carotid artery wall thickness in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: the Modifying Orphan

Disease Evaluation (MODE) study. Am Heart J. 2015;169(5):736-742.e1.

20. Kataoka Y, Andrews J, DuongM, et al. Regression of coronary atherosclerosis with infusions of the high-density lipoprotein mimetic CER-001 in patients with more extensive plaque burden. Cardiovasc Diag Ther. 2017;7(3):252-63.

21. Andrews J, Janssan A, Nguyen T, et al. Effect of serial infusions of reconstituted high-density lipoprotein (CER-001) on coronary atherosclerosis: rationale and design of the CARAT study. Cardiovasc Diagn Ther. 2017;7(1):45-51.

22. Rader DJ. Apolipoprotein A-I Infusion Therapies for Coronary DiseaseTwo Outs in the Ninth Inning and Swinging for the Fences. JAMA Cardiol. Published online July 25, 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.2168

Vind het artikel over MDCO-216 online op JAMA Cardiology Vind het artikel over CER-001 online op JAMA Cardiology