Veiligheid van cholesterol biosynthese remmer in hoog CV risico patiënten
Veiligheid van bempedoic acid werd gedurende een periode van 1 jaar bestudeerd in de CLEAR Harmony trial, waarin hoog CV risico patiënten werden geïncludeerd.
Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL CholesterolLiteratuur - Ray KK, Bays HE, Catapano AL et al. - NEJM 2019;380:1022-32.; DOI: 10.1056/NEJMoa1803917
Introductie en methoden
Statine gebruik op zichzelf is vaak onvoldoende om LDL-c te verlagen naar streefwaarden in patiënten met verhoogd CV risico [1,2]. Daarom zijn aanvullende therapieën nodig die veilig en effectief zijn in verlagen van LCL-c in toevoeging op de standaard medische therapieën.
Het is aangetoond dat bempedoic acid LDL-c verlaagt door het remmer van ATP citraat lyase, een sleutelenzym in de cholesterol biosynthese route, stroomopwaarts van 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, het doelwit van statines. Bempedoic acid remt productie van cholesterol in de lever, maar niet in spieren [3]. Resultaten van 12 weken behandeling met bempedoic acid werden eerder getoond [4-8]. Nu werden patiënten gevolgd voor 1 jaar.
De CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony trial, was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallel-groep, fase 3 trial van bempedoic acid, waarin veiligheid, profiel van bijwerkingen en effectiviteit werd bepaald over een interventieperiode van 1 jaar (uitgevoerd van jan 2016-feb 2018). Patiënten met ASCVD of heterozygoot FH werden geïncludeerd, die alleen maximale tolereerbare statines of in combinatie met andere lipideverlagende middelen namen, en ze hadden ook LDL-c levels ≥70 mg/dL (1.8 mmol/L). Patiënten werden toegewezen in een 2:1 ratio om bempedoic acid (n=1488) of placebo (n=742) te ontvangen. Primaire eindpunt was veiligheid.
Belangrijkste resultaten
- Totaal nadelige events werden gerapporteerd in 1167 patiënten (78.5%) die bempedoic acid ontvingen en in 584 (78.7%) die placebo ontvingen, waarbij de meerderheid van de events werd beoordeeld als mild tot matig.
- Incidentie van serieuze nadelige events was vergelijkbaar in de twee groepen (14.5% in de bempedoic acid groep en 14.0% in de placebogroep). Percentage patiënten die stopten met de trial medicatie door een nadelig event was hoger in de bempedoic acid groep dan in de placebo groep (162 patiënten [10.9%] vs. 53 [7.1%] (P=0.005).
- Sterfte werd gerapporteerd in 13 patiënten (0.9%) in de bempedoic acid groep en in 2 patiënten (0.3%) in de placebogroep. In de bempedoic acid groep, waren 5 sterftes te wijten aan kanker (3 gevallen werden gediagnosticeerd binnen 90 dagen na de start van de trial) en 6 waren het gevolg van CV oorzaken.
- Grote nadelige cardiale events vonden plaats in 68 patiënten (4.6%) in de bempedoic acid groep en in 42 (5.7%) in de placebogroep. Ziekenhuisopname voor hartfalen werd gezien in 9 patiënten (0.6%) in de bempedoic acid groep vs. 1 patiënt (0.1%) in de placebogroep.
- Aantal spieraandoeningen in de bempedoic acid groep was 195 (13.1%) vs. 75 (10.1%) in de placebogroep (P=0.05), en jicht kwam vaker voor in de bempedoic acid groep dan in de placebogroep (18 patiënten [1.2%] vs. 2 [0.3%] (P=0.03).
- Incidentie van nieuwe diabetes of verslechteren van diabetes was lager in de bempedoic acid groep dan in de placebogroep (49 patiënten [3.3%] vs. 40 [5.4%], P=0.02).
- Incidentie van verhogingen in aminotransferase en creatinine kinasewaarden was relatief laag in de twee groepen (7 patiënten [0.5%] in de bempedoic acid groep en 1 [0.1%] in de placebogroep voor beide markers). Uric acid waarden waren verhoogd in de bempedoic acid groep vs. verlaagd in de placebogroep (P<0.001) en een verschil werd gezien in verandering in creatininewaarden tussen de bempedoic acid groep (0.02 mg/dL) vs. placebo groep (-0.02 mg/dL) (P<0.001). Aantal patiënten met verlaging in eGFR was 8 (0.5%) in de bempedoic acid groep en 0 in de placebogroep.
- Er was geen verschil in nadelige events wanneer patiënten werden verdeeld in groepen naar intensiteit van achtergrond statinetherapie.
Conclusie
De auteurs concludeerden dat in de CLEAR Harmony trial, gebruik van bempedoic acid in patiënten met hoog CV risico een acceptabel veiligheidsprofiel had. Aantal doden was hoger in de bempedoic acid groep in vergelijking met de placebogroep, maar de auteurs bemerkten dat sterftes door kanker in het algemeen vroeg in de trial voorkwamen, wat suggereert dat de kankers al reeds bestonden, en de auteurs stellen dat de bevinding van verhoogde sterfte in de bempedoic acid groep waarschijnlijk een kansbevinding is.
Referenties
1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:Suppl 2:S1-S45.
2. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: full report. J Clin Lipidol 2015;9:129-69.
3. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun 2016;7:13457
4. Ballantyne CM, Davidson MH, Macdougall DE, et al. Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1154-62.
5. Thompson PD, Rubino J, Janik MJ, et al. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J Clin Lipidol 2015;9:295-304.
6. Ballantyne CM, McKenney JM, MacDougall DE, et al. Effect of ETC-1002 on serum low-density lipoprotein cholesterol in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy. Am J Cardiol 2016;117:1928-33. 6.
7. Thompson PD, MacDougall DE, Newton RS, et al. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance. J Clin Lipidol 2016;10:556-67.
8. Ballantyne CM, Banach M, 7. Mancini GBJ, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statinintolerant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018;277:195-203.