Verbetering contractiefunctie met myosine–activator kan hartfunctie verbeteren in chronisch HFrEF

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2015 door: John R. Teerlink (San Francisco, CA, USA)

Achtergrond

Het verbeteren van myocardiale contractiefunctie blijft een aantrekkelijk therapeutisch doelwit bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF). Omecamtiv Mecarbil (OM) is een nieuwe selectieve cardiale myosine-activator, die stimuleert dat myosine bindt aan actine, de vorm waarin kracht wordt geproduceerd. Wanneer intraveneus toegediend, vergroot OM het slagvolume door verlenging van linker ventrikel (LV) systolische ejectietijd (SET), zonder de hartslag te verhogen of de bloeddruk te verlagen.
In de fase 2 COSMIC-HF studie werd gezocht naar een orale aangepaste-afgifte-formule en dosering van OM in patiënten met chronische HFrEF (NYHA klasse II of III, LVEF<40%), en werd de farmacokinetiek (PK) gekarakteriseerd, alsmede het effect op hartfunctie, en veiligheid en verdraagbaarheid tijdens 20 weken behandeling. Tijdens de escalatiefase, werden in cohort 1 patiënten gerandomiseerd naar 1 van 3 OM formules van 25 mg BID, of placebo. Cohort 2 werd gerandomiseerd naar 50 mg BID. Op basis van deze fase werd één formule gebruikt in de uitbreidingsfase waarin 448 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met deze formule in 25 mg BID, 50 BID volgens PK-gebaseerde dosis-escalatie (PK-titratiegroep), of naar placebo, gedurende 20 weken.

Belangrijkste resultaten

• Een significante verbetering van SET werd gezien na behandeling met OM 25 mg vs. placebo, of in de PK titratiegroep ten opzichte van placebo.
• Slagvolume verbeterde significant met OM 25 mg, ten opzichte van placebo, en ook in de groep met alle PK-getitreerde patiënten.
• LV Fractional Shortening (LVFS) was significant groter in de OM 25 mg groep en in de PK-titratiegroep, in vergelijking tot de placebogroep.
• LV ejectiefractie (LVEF) was significant groter in de OM 25 mg groep dan in de placebogroep.
• Hartslag was niet significant lager in de 25 mg OM-groep, maar wel significant verminderd in de PK-titratiegroep, ten opzichte van de placebogroep.
• NT-proBNP was significant lager in de 25 mg OM-groep en PK-titratiegroep dan in de placebogroep.
• Het veiligheidsprofiel van OM kwam over het algemeen overeen met dat van placebo. Een lichte stijging van troponine I werd gezien, maar niet meer cardiale complicaties.

Conclusie

De dosisescalatie op basis van farmacokinetiek gaf een gecontroleerde blootstelling aan omecamtiv mecarbil in de de PK-titratiegroep. OM gaf verbetering van SET, slagvolume en LVEF, en verminderde cardiale afmetingen en volumes, alsmede hartslag en NT-proBNP-niveaus. De grootte van de effecten op het hart geobserveerd in deze studie vertalen zich mogelijk in verbeteringen van klinische uitkomst. OM had over het algemeen een vergelijkbaar veiligheidsprofiel aan placebo.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA congres verstrekte informatie –

Het AHA Journaal 2015 wordt mede mogelijk gemaakt door MSD