Vergelijkbare cardiovasculaire risicoreductie met PCSK9 antilichamen en statines
Vergelijking FOURIER en SPIRE met CCT meta-analyse laat vergelijkbaar CV risicoreductie zien met PCSK9 antilichamen en statines, wanneer gekeken werd naar absolute LDL-c reductie en therapieduur.
Reduction of low density lipoprotein-cholesterol and cardiovascular events with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists CollaborationLiteratuur - Ference BA, Cannon CP, Landmesser U, et al. - Eur Heart J 2107; published online ahead of print
Achtergrond
Data van klinische studies met statines en PCSK9 antilichamen laten zien dat de lipidenverlagende therapieën het risico op ernstige cardiovasculaire (CV) events verlagen. In deze analyse zijn de resultaten van de PCSK9 antilichaamstudies FOURIER (n=27.564) en SPIRE (n=27.438) vergeleken met de resultaten van de ‘Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) meta-analyse van statinestudies [1-4].
Belangrijkste resultaten
- In de FOURIER studie reduceerde behandeling met evolocumab het risico op de primaire uitkomst met 11.0% (HR 0.89, 95% CI 0.84-0.94) per mmol/L LDL-c reductie, terwijl er een 22% risicoreductie (HR 0.78, 95% CI 0.76-0.80) per mmol/L LDL-c was met behandeling van statine in de CTT meta-analyse (P=1.6*10-5 voor primaire uitkomst).
- De SPIRE studies werden vroegtijdig gestopt vanwege hoge frequenties neutraliserende antilichamen tegen het PCSK9 antilichaam, wat resulteerde in een afgezwakt LDL-c-verlagend effect van bococizumab gedurende de tijd. Ondanks dat, had de SPIRE-2 studie wel een mediane follow-up tijd van 1 jaar, wat de resultaten van deze vroegtijdig gestopte studie bruikbaar maakt voor deze vergelijking: In de SPIRE-2 studie reduceerde behandeling met bococizumab het risico op de primaire uitkomst met 14.5% (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.98, P=0.19 voor de primaire uitkomst) per mmol/L LDL-c reductie, relatief aan 22% risicoreductie bij de CTT.
- Een relevantere vergelijking is het vergelijken van het effect van PCSK9 antilichamen met het effect van statines met eenzelfde totale duur van therapie of tijdens ieder jaar van de behandeling. In een gecombineerde analyse van de FOURIER en SPIRE-2 studies reduceerde behandeling met evolocumab of bococizumab tijdens het eerste jaar het risico op CV uitkomsten met 11-16%, wat vergelijkbaar is aan de 4-16% risicoreductie per mmol/L LDL-c reductie tijdens het eerste jaar behandeling in de statinestudies.
- In de FOURIER studie reduceerde evolocumab tijdens het tweede jaar behandeling het risico op CV uitkomsten met 18-23% per mmol/L reductie LDL-c, wat vergelijkbaar is aan de 22-25% risicoreductie voor dezelfde uitkomsten tijdens het tweede jaar behandeling met statines.
- Recente Mendeliaanse randomisatiestudies toonden ook aan dat genetische varianten die de effecten van PCSK9 remmers en statines weerspiegelen, bijna identieke effecten op cardiovasculair risico per unit verschil in LDL-c hebben. Deze data suggereert dat remming van PCSK9 en HMG-CoA reductase (statines) biologisch vergelijkbare effecten hebben op het risico op CV events per unit LDL-c verschil, en dat pleiotrope effecten geen essentiële rol spelen in deze context [5].
- Behandeling met statines of PCSK9 antilichamen is geassocieerd met een kleine toename in risico op diabetes mellitus (DM) per unit verschil in LDL-c, maar het voordelige effect van LDL-c verlaging door middel van PCSK9 of HMG-CoA reductase stijgt ver uit boven het mogelijke risico op new-onset DM.
Conclusie
PCSK9 antilichamen en statines verlagen vergelijkbaar het risico op CV events en verhogen een klein beetje het risico op DM, proportioneel aan het absolute bereikte LDL-c niveau en de totale duur van therapie. Deze data ondersteunen het belang van het richten op LDL-c verlaging voor preventie van cardiovasculaire ziekte.
Referenties
Referenties
1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al, FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–1722.
2. Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al, SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med 2017;376:1527–1539.
3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
5. Ference BA, Robinson JG, Brook RD, et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375:2144–2153.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic and clinical studies. A Consensus Statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2016.
7. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015;385:351–361.