Vergelijking van effectiviteit en veiligheid van dosis-specifieke DOAC’s versus warfarine bij AF

In een systematische review en netwerkmeta-analyse bij >2 miljoen AF-patiënten toonden edoxaban en de standaarddosis van apixaban een gunstige balans tussen het voorkómen van beroerte/systemische embolie en het verminderen van het risico op ernstige bloedingen.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Oh SH, Cheon S, Choi SY, et al. - Effectiveness and Safety of Dose-Specific DOACs in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Network Meta-Analysis Cardiovasc Ther. 2025 Jan 6;2025:9923772. doi: 10.1155/cdr/9923772

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij AF kunnen gepersonaliseerde dosisaanpassingen van DOAC’s nodig zijn vanwege specifieke patiëntfactoren, zoals verminderde nierfunctie, lager lichaamsgewicht, gevorderde leeftijd of gelijktijdige medicatie [1-5]. Soms schrijven artsen echter lagere DOAC-doses voor dan aanbevolen ongeacht de individuele patiëntkenmerken, vooral in Oost-Azië [6]. Bezorgdheid over het risico op bloedingen speelt mogelijk een rol, maar onderbehandeling kan de effectiviteit van DOAC’s in het voorkómen van beroerte/systemische embolie verminderen [7,8].

Doel van de studie

Het doel van de studie was om de effectiviteit en veiligheid van dosis-specifieke DOAC’s (versus warfarine) te vergelijken bij AF-patiënten.

Methoden

In een systematische review en netwerkmeta-analyse zochten de auteurs in de databases MEDLINE, Embase en CENTRAL tot en met 5 maart 2024 systematisch naar studies waarin de effectiviteit en veiligheid van DOAC-doseringsschema’s en warfarine voor AF werd vergeleken. Met een naïeve poolingmethode – waarbij geen extra gewicht werd toegekend aan studies met een methodologie van een hogere kwaliteit of werd gecorrigeerd voor mogelijke vormen van bias – werden 32 studies, uitgevoerd in een of meerdere landen, geïncludeerd (6 RCT’s en 26 cohortstudies), met in totaal 2.332.770 patiënten. De follow-upduur varieerde van 122 dagen tot 50 maanden; 22 studies hadden een follow-uptijd ≥6 maanden. Om de effectiefste behandeling in de netwerkmeta-analyse te identificeren, werd de rangorde van de behandelingen uitgedrukt als een rank probability value (bereik: 0-1, waarbij een hogere waarde duidt op een betere prestatie ten opzichte van de uitkomstmaat).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaten waren de incidentie van beroerte/systemische embolie en ernstige bloedingen. De secundaire uitkomstmaat was totale sterfte.

Belangrijkste resultaten

Effectiviteit en veiligheid

• In directe paarsgewijze meta-analyses waarin elke dosis-specifieke DOAC werd vergeleken met warfarine, was de incidentie van beroerte/systemische embolie lager bij patiënten die werden behandeld met de standaarddosis van apixaban (HR: 0,76; 95%BI: 0,67-0,86; I²=73%), standaarddosis-dabigatran (HR: 0,81; 95%BI: 0,73-0,89; I²=46%), standaarddosis-edoxaban (HR: 0,65; 95%BI: 0,45-0,93; I²=62%), standaarddosis-rivaroxaban (HR: 0,83; 95%BI: 0,75-0,91; I²=62%), de lage dosis van dabigatran (HR: 0,80; 95%BI: 0,68-0,94; I²=71%) of laaggedoseerd rivaroxaban (HR: 0,82; 95%BI: 0,69-0,97; I²=60%), vergeleken met patiënten die warfarine kregen.
• Er was geen significant verschil in de frequentie van beroerte/systemische embolie tussen patiënten die laaggedoseerd apixaban (HR: 0,84; 95%BI: 0,70-1,02; I²=85%) of laaggedoseerd edoxaban (HR: 0,80; 95%BI: 0,61-1,06; I²=64%) namen en patiënten die warfarine kregen.
• Vergeleken met patiënten die warfarine kregen, was de incidentie van ernstige bloedingen lager bij patiënten die behandeld werden met standaarddosis-apixaban (HR: 0,63; 95%BI: 0,58-0,69; I²=74%), standaarddosis-dabigatran (HR: 0,73; 95%BI: 0,67-0,80; I²=43%), standaarddosis-edoxaban (HR: 0,60; 95%BI: 0,37-0,97; I²=82%), laaggedoseerd apixaban (HR: 0,64; 95%BI: 0,57-0,72; I²=68%), laaggedoseerd dabigatran (HR: 0,73; 95%BI: 0,61-0,86; I²=76%) of laaggedoseerd edoxaban (HR: 0,58; 95%BI: 0,51-0,65; I²=0%).
• Behandeling met rivaroxaban leidde niet tot een significant verschil in de frequentie van ernstige bloedingen in vergelijking met warfarine (standaarddosis: HR: 1,00; 95%BI: 0,93-1,07; I²=52%; lage dosis: HR: 0,91; 95%BI: 0,72-1,15; I²=83%).
• Wat betreft de secundaire uitkomstmaat van totale sterfte ondersteunden vergelijkingen tussen DOAC-doseringsschema’s en warfarine de voorkeur voor de standaarddoseringen van apixaban, dabigatran en edoxaban.

Oost-Aziatische patiënten

• In een gevoeligheidsanalyse onder Oost-Aziatische patiënten (n=12 studies) vertoonden alle doseringen van DOAC’s (behalve edoxaban, waarvoor onvoldoende relevante studies waren) een lagere HR voor zowel beroerte/systemische embolie als ernstige bloedingen dan die was waargenomen in de primaire analyse.
• Opmerkelijk was dat laaggedoseerd rivaroxaban versus warfarine het aantal ernstige bloedingen significant verminderde (HR: 0,66; 95%BI: 0,53-0,82; I²=53%), in tegenstelling tot in de primaire analyse.

Rank probability

• Rank-probability-analyse liet zien dat standaarddosis-edoxaban was geassocieerd met het laagste risico op beroerte/systemische embolie (score: 0,77 op positie 1), terwijl laaggedoseerd edoxaban was gerelateerd aan de laagste incidentie van ernstige bloedingen (score: 0,45 op positie 1). Voor totale sterfte was standaarddosis-edoxaban de te prefereren DOAC (score: 0,67 op positie 1).
• Bij de beoordeling van beide primaire uitkomstmaten samen hadden standaarddosis-apixaban (beroerte/systemische embolie: positie 2; ernstige bloedingen: positie 2), standaarddosis-edoxaban (beroerte/systemische embolie: positie 1; ernstige bloedingen: positie 4) en laaggedoseerd edoxaban (beroerte/systemische embolie: positie 4; ernstige bloedingen: positie 1) allemaal een hoge positie.
• Laaggedoseerd apixaban vertoonde het grootste verschil in de rangschikking voor beroerte/systemische embolie ten opzichte van standaarddosis-apixaban (positie 8 vs. positie 2).

Conclusie

In deze systematische review en netwerkmeta-analyse van RCT’s en real-world-gegevens van cohortstudies die in totaal meer dan 2,3 miljoen AF-patiënten omvatte, toonden alle DOAC’s, ongeacht de dosis, een effectiviteit en veiligheid bij AF-patiënten die ofwel superieur waren aan of niet significant verschilden van warfarine. De standaarddosis van apixaban en de standaarddosis en lage dosis van edoxaban hadden een gunstige balans tussen het voorkómen van beroerte/systemische embolie en het verminderen van het risico op ernstige bloedingen. Volgens de auteurs “benadrukt de dosisafhankelijke effectiviteit van apixaban de noodzaak van verder onderzoek om de dosering te optimaliseren”.

Vind dit artikel online op Cardiovasc Ther.

Referenties

1. J. Steffel, R. Collins, M. Antz et al., “2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of nonvitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation,” EP Europace, vol. 23, no. 10, pp. 1612–1616, 2021.
2. M. D. Ezekowitz, P. A. Reilly, G. Nehmiz et al., “Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study),” The American Journal of Cardiology, vol. 100, no. 9, pp. 1419–1426, 2007.
3. B. I. Eriksson, O. E. Dahl, L. Ahnfelt et al., “Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 2, no. 9, pp. 1573–1580, 2004.
4. T. F. Chao, B. Joung, Y. Takahashi et al., “2021 focused update of the 2017 consensus guidelines of the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) on stroke prevention in atrial fibrillation,” Journal of Arrhythmia, vol. 37, no. 6, pp. 1389–1426, 2021.
5. J. I. Weitz, S. J. Connolly, I. Patel et al., “Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation,” Thrombosis and Haemostasis, vol. 104, no. 3, pp. 633–641, 2010.
6. Y. H. Chan, K. C. Yen, L. C. See et al., “Cardiovascular, bleeding, and mortality risks of dabigatran in Asians with nonvalvular atrial fibrillation,” Stroke, vol. 47, no. 2, pp. 441–449, 2016.
7. L. A. García Rodríguez, M. Martín-Pérez, P. Vora et al., “Appropriateness of initial dose of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation in the UK,” BMJ Open, vol. 9, no. 9, Article ID e031341, 2019.
8. B. A. Steinberg, P. Shrader, L. Thomas et al., “Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and adverse Outcomes,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 68, no. 24, pp. 2597–2604, 2016.