Verhoogde Lp(a)-waarden en apo(a) productie door statinetherapie
Een meta-analyse toonde significant verhoogde Lp(a)-waarden aan met statinetherapie, en een celkweekstudie toonde een hogere apo(a) productie aan met statinebehandeling, wat mogelijk bijdraagt aan het residuele CV risico in personen op statines.
Statin therapy increases lipoprotein(a) levelsLiteratuur - Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C et al. - Eur Heart J 2019; doi:10.1093/eurheartj/ehz310
Introductie en methoden
Ondanks statinetherapie tonen deelnemers van klinische trials significant residueel CV risico, met een groter aantal events dat optreedt terwijl patiënten statines krijgen dan het aantal events dat voorkomen wordt met statines. Dit komt mogelijk door het feit dat statines niet alle atherogene lipoproteïnen optimaal verlagen, zoals lipoproteïne(a) (Lp[a]). Lp(a) is een genetische, onafhankelijke, en waarschijnlijk causale risicofactor voor CVD [1,2]. Deze geobserveerde causale associatie is niet alleen het sterkst in eerstelijnspopulaties, maar ook in patiënten op statines met hoog risico in primaire en secundaire settings [3-6].
Resultaten over het effect van statines op plasma Lp(a)-waarden variëren. In 1989 is al van lovastatine aangetoond dat het een dosisafhankelijke toename in Lp(a)-waarden veroorzaakt [7] en een recente meta-analyse toonde een gemiddelde 11% toename in Lp(a) met statines [8], terwijl andere studies geen significante toename in Lp(a) vonden. Dit komt door verschillende studiebeperkingen. Bijvoorbeeld; studies gebruiken verschillende assaymethodologieën om Lp(a) te meten, studies zijn klein en divers, Lp(a)-waarden kunnen met een factor 1000 variëren waardoor grote datasets nodig zijn en individuele patiëntdata ontbreken. Deze studie voerde daarom een meta-analyse uit met individuele-deelnemers-data van 6 statinetrials, met behulp van een enkele, erkende Lp(a) methode om de verandering in Lp(a) als gevolg van statinetherapie te onderzoeken. Ook werd een celkweekstudie uitgevoerd om inzicht te krijgen in mechanismen onderliggend aan verhoogde Lp(a)-waarden met statinebehandeling.
Meta-analyse
Voor deze meta-analyse (n=5256) werden data van individuen behandeld met placebo gepooled en data van deelnemers op statines werden zowel gepooled als individueel geanalyseerd. Statinebehandeling in de trials bestond uit atorvastatine 10 mg/dag of 80 mg/dag, pravastatine 40 mg/dag, rosuvastatine 40 mg/dag of pitavastatine 2 mg/dag. Drie statine-vs.-placebo (MIRACLE, kinderen met familiaire hypercholesterolemie (FH), en ASTRONOMER) en drie statine-vs.-statine (PROVE-IT, VISION, REVERSAL) trials werden geïncludeerd, met verschillende beschikbare Lp(a) meetmomenten tijdens behandeling en verschillende patiëntenpopulaties. De primaire analyse was gebaseerd op log-getransformeerde data, omdat Lp(a)-waarden niet-normaal verdeeld waren. Voor gepoolde analyses werden log-getransformeerde data terug-getransformeerd naar geometrische gemiddelden. Placebo-vs.-statine en statine-vs.-statine trials werden apart geanalyseerd, waarvoor de data log-getransformeerd werden en vervolgens terug-getransformeerd naar geometrische gemiddelden.
Celkweekstudie
In de celkweekstudie werd de humane hepatoom-cellijn HepG2 behandeld met 5 of 10 µM atorvastatine gedurende 12 of 24 uur. Expressie van de LDLR-, PCSK9- en LPA-genen werd geëvalueerd.
Belangrijkste resultaten
Statines en relatieve en absolute veranderingen in Lp(a)
- In de statine-vs.-placebo trials werden significant verhoogde Lp(a)-waarden gezien met statinetherapie vs. placebo in de MIRACL (gemiddelde verandering: 8.5% vs. -0.4%, P<0.001) en ASTRONOMER (19.6% vs. -0.7%, P<0.001) trials, terwijl geen significante toename in Lp(a) werd gezien in kinderen met FH (2.3% vs. 12.6%, P=0.081).
- In PROVE-IT resulteerde atorvastatine in een significant grotere toename in Lp(a)-waarden, in vergelijking met pravastatine (24.2% vs. 11.6%, P<0.001), terwijl geen significant effect werd gezien in REVERSAL (18.7% vs. 20.4%, P=0.080) en in VISION (-6.4% vs. -1.3%, P=0.70).
- In de statine-vs.-placebo groep was de OR voor het aantal patiënten met verhoogde Lp(a)-waarden 1.55 (95%CI: 1.33-1.80, P<0.0001) in de statinegroep, in vergelijking met de placebogroep.
- In de statine-vs.-statine groep was de OR voor het aantal patiënten met verhoogde Lp(a)-waarden 1.16 (95%CI: 0.99-1.37, P=0.0681) in de atorvastatine 80 mg groep, in vergelijking met de pravastatine 40 mg groep.
- In overeenstemming met de primaire analyse werd een significant grotere toename in Lp(a)-waarden geobserveerd met statines vs. placebo en met atorvastatine vs. pravastatine in de gepoolde analyses.
Statines en individuele veranderingen in Lp(a)
- Een waterval-plot toonde zowel verhoogde als verlaagde Lp(a)-waarden in de statinegroep (absolute veranderingen in Lp(a) varieerden van -68.3 mg/dL tot +101.3 mg/dL) en in de placebogroep (van -68.0 mg/dL tot +104.4 mg/dL), maar in totaal hadden meer patiënten behandeld met statines verhoogde Lp(a)-waarden dan diegenen in de placebogroep.
- Lagere Lp(a)-waarden werden gezien in ongeveer 52.5% van diegenen behandeld met placebo en in 38.8% in de statinegroep. Lp(a)-waarden waren verhoogd in 47.5% in de placebogroep en in 61.2% van diegenen toegewezen aan statines.
Effect van statines op LPA expressie en apo(a) productie in humane hepatoma celkweek
- Behandeling met atorvastatine 5 µM voor 24 uur resulteerde in 1.7 maal hogere LDLR en 1.5 maal hogere PCSK9 mRNA waarden, in vergelijking met onbehandelde cellen.
- Atorvastatine 10 µM gedurende 12 en 24 uur resulteerde in respectievelijk significante 1.6 en 1.9 maal hogere LDLR expressie, en in respectievelijk 2 en 4 maal hogere PCSK9 mRNA waarden. In vergelijking met onbehandelde controlecellen verhoogde behandeling met atorvastatine 10 µM voor 24 uur significant LPA expressie 1.5 maal, maar met een vertraging in vergelijking met LDLR en PCSK9 expressie.
- Zowel de absolute hoeveelheid van apo(a) eiwitexpressie en -secretie ten opzichte van cellulair eiwit, als de relatieve hoeveelheid genormaliseerd naar geen atorvastatinebehandeling waren significant verhoogd met toenemende doses van atorvastatine.
Conclusie
Deze studie, bestaande uit een grote meta-analyse en een celkweekstudie, toonde significante toenames van Lp(a)-waarden in reactie op statinebehandeling, evenals verhoogde apo(a) productie. Dit suggereert dat overwogen kan worden Lp(a) te meten zowel voor als na eerste initiatie van statinebehandeling. Het kan zijn dat de nadelige effecten van verhoogde Lp(a)-waarden een rol spelen in het residuele risico in individuen op statines en deze effecten moeten daarom verder onderzocht worden.
Referenties
1. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein(a). J Lipid Res 2016;57:1339–1359.
2. Nestel PJ, Barnes EH, Tonkin AM, et al. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33:2902–2908.
4. Nestel PJ, Barnes EH, Tonkin AM, et al. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33:2902–2908.
5. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation 2014;129: 635–642.
6. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol 2013;62:1575–1579.
7. Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. Lancet 2018;392:1311–1320.
8. Kostner GM, Gavish D, Leopold B, et al. HMG CoA reductase inhibitors lower LDL cholesterol without reducing Lp(a) levels. Circulation 1989;80:1313–1319.
9. Yeang C, Hung MY, Byun YS, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a). J Clin Lipidol 2016;10:594–603.