Verlaging van Lp(a)-c resulteert in lagere LDL-c metingen, maar constante echte LDL-c waarden
In een fase 2 studie in patienten met verhoogd Lp(a) omvatte gemeten LDL-c circulerend Lp(a)-c en verlaging van Lp(a)-c resulteerde in verlaagde LDL-c metingen en constante echte LDL-c-waarden.
Relationship between “LDL-C”, estimated true LDL-C, apolipoprotein B-100 and PCSK9 levels following lipoprotein(a) lowering with an antisense oligonucleotideLiteratuur - Viney NJ, Yeang C, Yang X, et al. - J Clin Lipidol 2018; published online ahead of print
Introductie en methoden
Assays die LDL-c meten, kunnen LDL-c niet scheiden van lipoproteïne(a) cholesterol (Lp(a)-c), omdat hun dichtheden overlappen [1]. Daarom is ongeveer 30-45% van het gemeten 'LDL-c' eigenlijk Lp(a)-c [2]. LDL-ccorr is het geschatte echte LDL-c dat gecorrigeerd is voor Lp(a)-c. Lipideverlagende therapieën die LDL-c verlagen, kunnen Lp(a)-massa en Lp(a)-c verhogen, wat betekent dat het behaalde "LDL-c" de som is van echte LDL-c verlaging en Lp (a)-c verhoging die een evenwicht bereikt in plasma [3].
In de huidige analyse werden de veranderingen in "LDL-c", LDL-ccorr, Lp(a)-c, apolipoproteïne B-100 (apoB-100), PCSK9 en lipoproteïne-geassocieerde PCSK9-niveaus beoordeeld in een fase 2 klinische trial van Lp (a) verlaging met het antisense oligonucleotide IONIS-APO(a)Rx.
In dit gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde dosistitratie, fase 2 onderzoek, werden patiënten gerandomiseerd naar placebo (n=29) of IONIS-APO(a)Rx (n=32) subcutaan met een dosisregime van 100 mg wekelijks gedurende 4 weken, 200 mg per week gedurende nog eens 4 weken en 300 mg per week gedurende nog eens 4 weken en een follow-up van 112 dagen [4]. Patiënten die IONIS-APO(a)Rx kregen hadden baseline Lp(a) van 50-175 mg/dL in cohort A (n=24), of >175 mg/dL in cohort B (n=8), terwijl 70% van de patiënten werden behandeld met lipidemodificerende therapieën waaronder statines/ezetimibe.
Belangrijkste resultaten
- Baseline gemiddeld “LDL-c” was 120 (SD: 42) in de placebo groep, 128 (SD: 45) in cohort A, en 112 (SD: 39) mg/dL in cohort B.
- Baseline LDL-ccorr was 86 (SD: 48) in de placebo groep, 96 (SD: 43) in cohort A, and 57 (SD: 37) mg/dL in cohort B, die respectievelijk 28%, 25% en 49% lagere niveaus vertegenwoordigen dan "LDL-c".
- In cohort A en B werden significante verminderingen op dag 85/99 gezien in Lp(a) partikel aantallen, Lp(a)-c, “LDL-c” en apoB100 met IONIS-APO(a)Rx vergeleken met placebo.
- In cohort B werd ook een significante verhoging in LDL-ccorr gezien met IONIS-APO(a)Rx vergeleken met placebo.
- Er waren geen significante veranderingen in een parameter in de placebo groep.
- Totale PCSK9 niveaus veranderden niet gedurende het onderzoek, maar PCSK9-Lp (a) nam af met IONIS-APO(a)Rx versus placebo (-39.0% vs. + 8.4%; P<0.001).
Conclusie
De echte LDL-c waarden zijn lager dan de gemeten LDL-c in het laboratorium, vanwege de bijdrage van Lp(a)-c. Bij het verlagen van Lp(a)-c neemt de gemeten LDL-c ook af, maar de echte LDL-c niveaus bleven constant. De auteurs stellen een herdefinitie van het totale lipidenprofiel voor, zodanig dat de totale cholesterolwaarde niet alleen LDL-c, HDL-c en VLDL-c omvat, maar ook Lp(a)-c.
Referenties
1. Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. 'LDL-C' = LDL-C + Lp(a)-C: implications of achieved ultra low LDL-C levels in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 era of potent LDL-C lowering. Curr Opin Lipidol. 2015;26:169-178.
2. Seman LJ, Breckenridge WC. Isolation and partial characterization of apolipoprotein (a) from human lipoprotein (a). Biochem Cell Biol. 1986;64:999-1009.
3. Yeang C, Hung MY, Byun YS, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a). J Clin Lipidol. 2016;10:594.
4. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016;388:2239-2253.
Download de slideVind dit artikel online op J Clin Lipidol 2018
Klik hier om de slide te bekijken
