Vroege versus uitgestelde DOAC-behandeling bij acute ischemische beroerte met AF

In OPTIMAS onder patiënten met een acute ischemische beroerte geassocieerd met AF was vroege DOAC-behandeling (≤4 dagen) niet inferieur aan latere behandeling (7-14 dagen) voor de samengestelde uitkomst, inclusief ischemische beroerte en intracraniële bloeding, na 90 dagen.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N, et al. - Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Oct 23:S0140-6736(24)02197-4 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02197-4

Introductie en methoden

Achtergrond

Aangezien grote RCT’s naar DOAC-behandeling voor AF de patiënten met een acute ischemische beroerte uitsloten van deelname [1,2], is de optimale timing van antistolling kort na een acute ischemische beroerte geassocieerd met AF onduidelijk. Sommige klinische richtlijnen bevelen vroege behandeling aan, terwijl andere adviseren om de antistolling uit te stellen bij bepaalde patiëntengroepen [3,4]. Recentere gerandomiseerde en observationele onderzoeken suggereerden dat vroege antistolling het risico op ischemische beroerte vermindert zonder toename van het aantal intracraniële bloedingen, maar de veiligheid van vroege antistolling kon niet onomstotelijk worden aangetoond, noch of vroege behandeling superieur is aan uitgestelde behandeling [5,6].

Doel van de studie

Het doel van de studie was om de werkzaamheid en veiligheid van vroege versus uitgestelde behandeling met een DOAC te onderzoeken bij patiënten met een acute ischemische beroerte geassocieerd met AF.

Methoden

De OPTIMAS-studie (Optimal Timing of Anticoagulation After Acute Ischaemic Stroke) is een lopende multicentrische open-label-RCT (fase 4-studie) met geblindeerde uitkomsten en parallelle groepen die wordt uitgevoerd in 100 Britse ziekenhuizen. In totaal werden 3648 volwassenen met AF en een klinische diagnose van acute ischemische beroerte bij wie de behandelend arts niet zeker was van de optimale timing van de DOAC-behandeling, gerandomiseerd naar vroege (d.w.z.: ≤4 dagen na het optreden van de beroerteklachten) of late (d.w.z.: 7-14 dagen na aanvang van de beroerteklachten) start van DOAC-therapie, gestratificeerd naar de ernst van de beroerte bij randomisatie. Exclusiecriteria waren onder andere coagulopathie en een contra-indicatie voor DOAC-gebruik. Van de gerandomiseerde deelnemers werden er 27 geëxcludeerd omdat ze na de randomisatie niet bleken te voldoen aan de studiecriteria of omdat ze hun toestemming introkken. De auteurs gebruikten een hiërarchische gatekeeper-benadering door eerst te testen op non-inferioriteit en daarna op superioriteit.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van herhaalde ischemische beroerte, symptomatische intracraniële bloeding, niet-classificeerbaar beroertesyndroom of systemische embolie na 90 dagen in de aangepaste intention-to-treat-populatie (n=3621). Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren onder andere de incidentie van de individuele componenten van de primaire uitkomstmaat na 90 dagen en totale sterfte na 90 dagen. De veiligheidsuitkomstmaten waren onder meer symptomatische intracraniële bloeding, ernstige extracraniële bloeding, klinisch relevante niet-ernstige extracraniële bloeding en alle ernstige bloedingen na 90 dagen.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• De primaire uitkomstmaat trad op bij 59 van 1814 patiënten (3,3%) in de groep met vroege DOAC-behandeling en bij 59 van 1807 deelnemers (3,3%) in de groep met latere DOAC-behandeling (gecorrigeerd risicoverschil: 0,000; 95%BI: -0,011 tot 0,012). De bovengrens van het 95%BI (1,2 procentpunten) was lager dan de non-inferioriteitsmarge van 2 procentpunten (P voor non-inferioriteit=0,0003). Superioriteit werd niet vastgesteld (P voor superioriteit=0,96).

• De time-to-event-analyse voor de primaire uitkomstmaat liet een HR zien van 0,98 (95%BI: 0,68-1,41; log-rank-P=0,93).

• Voor de secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten werden geen verschillen waargenomen tussen de groepen met vroege en late DOAC-behandeling (alle P>0,05).

• Subgroepanalyse toonde in het algemeen consistente resultaten in vooraf gespecificeerde subgroepen die waren gestratificeerd naar leeftijd, geslacht, klinische ernst van de beroerte, reperfusietherapie of eerdere antistollingsbehandeling (alle P>0,05).

Veiligheid

• Bij 11 deelnemers (0,6%) die waren gerandomiseerd naar vroege DOAC-behandeling trad een symptomatische intracraniële bloeding op, vergeleken met 12 patiënten (0,7%) in de groep met late DOAC-behandeling (gecorrigeerd risicoverschil: 0,001; 95%BI: -0,004 tot 0,006; P=0,78).

• De incidentie van de andere veiligheidsuitkomstmaten verschilde ook niet tussen de behandelgroepen (alle P>0,05).

Conclusie

In de OPTIMAS-studie onder patiënten met een acute ischemische beroerte geassocieerd met AF was vroege behandeling met een DOAC (≤4 dagen na het optreden van de beroerteklachten) niet inferieur aan latere behandeling (7-14 dagen) voor de samengestelde uitkomst van herhaalde ischemische beroerte, symptomatische intracraniële bloeding, niet-classificeerbare beroerte of systemische embolie na 90 dagen. Weinig patiënten (0,6%) hadden een symptomatische intracraniële bloeding, en deze veiligheidsuitkomstmaat werd niet beïnvloed door het moment waarop met de antistolling werd gestart. De auteurs zijn van mening dat hun “bevindingen geen ondersteuning bieden voor het uitstellen van een DOAC-behandeling vanwege bezorgdheid over het risico op vroege intracraniële bloeding, vooral niet bij mensen met een matige tot ernstige beroerte, zoals de richtlijnen aanbevelen”.

Vind dit artikel online op Lancet.

Referenties

1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857–67.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014; 383: 955–62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016; 18: 1609–78.
4. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2021; 52: e364–467.
5. Oldgren J, Åsberg S, Hijazi Z, Wester P, Bertilsson M, Norrving B. Early versus delayed non-vitamin K antagonist oral anticoagulant therapy after acute ischemic stroke in atrial fibrillation (TIMING): a registry-based randomized controlled noninferiority study. Circulation 2022; 146: 1056–66.
6. Palaiodimou L, Stefanou M-I, Katsanos AH, et al. Timing of oral anticoagulants initiation for atrial fibrillation after acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur Stroke J 2024; published online May 14. https://doi.org/10.1177/23969873241251931.