Vutrisiran toont consistent gunstig effect en veiligheid bij ATTR-CM-patiënten over gehele leeftijdsspectrum

In een vooraf gespecificeerde analyse van HELIOS-B leidde vutrisiran tot een lager risico op sterfte of cardiovasculaire events en een behouden functionele capaciteit en kwaliteit van leven vergeleken met placebo bij alle patiënten met transthyretine-amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM), inclusief degenen van ≥80 jaar.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Sheikh A, Miao ZM, Claggett B, et al. - Efficacy and safety of vutrisiran in transthyretin amyloid cardiomyopathy across the age spectrum: The HELIOS-B trial. Eur J Heart Fail. 2025 Dec;27(12):2971-2978. doi: 10.1002/ejhf.70084

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdfibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen aggregaten van transthyretine (TTR), in het myocardium. Wildtype-ATTR-CM treft vooral oudere patiënten, met een mediane leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert van ~75 jaar [1]. Zonder behandeling is de mediane overlevingstijd na de diagnose 2-6 jaar [1]. Artsen kunnen zich zorgen maken over een verminderd behandeleffect en veiligheidsrisico’s bij oudere ATTR-CM-patiënten, bijvoorbeeld vanwege de grotere kans op comorbiditeiten en polyfarmacie.

Vutrisiran, een siRNA dat de productie van amyloïdogeen TTR-eiwit remt, verminderde het risico op overlijden of cardiovasculaire events in vergelijking met placebo bij ATTR-CM-patiënten, zoals de HELIOS-B-studie (A Study to Evaluate Vutrisiran in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy) liet zien [2]. Bovendien behielden de patiënten door de behandeling hun functionele capaciteit en kwaliteit van leven.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie werden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht bij ATTR-CM-patiënten over het gehele leeftijdsspectrum.

Methoden

De HELIOS-B-studie was een wereldwijde, multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-RCT waarin 654 patiënten met een bevestigde diagnose van ATTR-CM (wildtype of erfelijke vorm) in de leeftijd van 18-85 jaar werden gerandomiseerd naar subcutaan vutrisiran 25 mg of placebo om de 3 maanden gedurende maximaal 36 maanden. Behandeling met tafamidis (bij aanvang van de studie of gestart tijdens de studie) was toegestaan. Patiënten met duidelijke kwetsbaarheid of ernstige comorbiditeit (waaronder HF-klachten van NYHA-klasse IV) werden geëxcludeerd.

Van de onderzochte patiënten waren 257 (39,3%) <75 jaar oud, 201 (30,7%) waren 75-79 jaar en 196 (30,0%) waren ≥80 jaar.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van totale sterfte of terugkerende cardiovasculaire events (d.w.z.: cardiovasculaire ziekenhuisopnamen en urgente HF-bezoeken). De secundaire uitkomstmaten waren onder meer totale sterfte tot 42 maanden en de verandering vanaf de studieaanvang tot 30 maanden in de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD) en de KCCQ – Overall Summary Score (OSS).

De veiligheidsbeoordeling omvatte de frequentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden, ernstige nadelige events en nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Vutrisiran verminderde het risico op de primaire samengestelde uitkomstmaat vergeleken met placebo bij patiënten in de leeftijd van <75 jaar (incidentieratio: 0,58; 95%BI: 0,36-0,92), bij patiënten van 75-79 jaar (incidentieratio: 0,92; 95%BI: 0,59-1,44) en bij patiënten van ≥80 jaar (incidentieratio: 0,71; 95%BI: 0,45-1,12). Hoewel de risicoreducties in de laatste twee leeftijdscategorieën niet statistisch significant waren, was er geen interactie tussen de behandeling en de leeftijdsgroep (P voor interactie=0,56).
• Wanneer leeftijd als continue variabele werd geanalyseerd, was het behandeleffect van vutrisiran versus placebo voor de primaire uitkomstmaat ook consistent over het gehele leeftijdsspectrum (P voor interactie=0,63).
• Bovendien werd een consistent gunstig klinisch effect van vutrisiran ten opzichte van placebo zonder significante interactie tussen behandeling en leeftijd waargenomen voor totale sterfte na 42 maanden (P voor interactie=0,87) en de verandering in de 6MWD (P voor interactie=1,00) en de KCCQ-OSS (P voor interactie=0,35).

Veiligheid

• In alle leeftijdscategorieën werd een vergelijkbare incidentie gevonden van nadelige events die tijdens de behandeling optraden (P voor interactie=0,86), ernstige nadelige events (P voor interactie=0,53) en nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel (P voor interactie=0,19).

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie leidde behandeling met vutrisiran tot een lager risico op totale sterfte of terugkerende cardiovasculaire events en een behouden functionele capaciteit en kwaliteit van leven vergeleken met placebo bij ATTR-CM-patiënten over het gehele leeftijdsspectrum, inclusief patiënten van ≥80 jaar. Het veiligheidsprofiel van vutrisiran was ook consistent in alle leeftijdsgroepen. Volgens de auteurs bevestigen hun bevindingen “dat leeftijd op zich geen belemmering hoeft te zijn voor het aanbieden van effectieve ziekteveranderende therapieën voor ATTR-CM en ondersteunen ze het gebruik van vutrisiran bij oudere patiënten, die een aanzienlijk en groeiend deel van de getroffen populatie uitmaken”.

Vind dit artikel online op Eur J Heart Fail.

Referenties

1. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2019;73:2872–2891. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.04.003
2. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al.; HELIOS-B Trial Investigators. Vutrisiran in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. N Engl J Med 2024;390:211–222. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2409134