Vutrisiran zorgt voor behoud of zelfs verbetering van dagelijks functioneren en kwaliteit van leven bij ATTR-CM

In een post-hocanalyse van HELIOS-B bij patiënten met transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) behielden of verbeterden meer vutrisiranbehandelde deelnemers hun functionele capaciteit, gezondheidsstatus en kwaliteit van leven gedurende 30 maanden dan placebobehandelde deelnemers.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Sheikh FH, Habib G, Tang WHW,, et al. - Impact of Vutrisiran on Functional Capacity and Quality of Life in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 17:S0735-1097(25)05796-1 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacc.2025.03.454.

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdfibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen aggregaten van transthyretine (TTR), in het myocardium. De progressie van de ziekte en het daarmee gepaard gaande HF hebben een grote invloed op de functionele capaciteit, gezondheidsstatus en kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van deze patiënten [1-3]. Onlangs toonde de HELIOS-B-studie (A Study to Evaluate Vutrisiran in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy) dat vutrisiran, een siRNA dat de productie van amyloïdogeen TTR-eiwit remt, het risico op totale sterfte of terugkerende cardiovasculaire events verminderde vergeleken met placebo bij ATTR-CM-patiënten [4]. Daarnaast verbeterde het de functionele capaciteit en QoL en voorkwam of vertraagde het een verergering van HF-klachten.

Doel van de studie

In een post-hocanalyse van de HELIOS-B-studie onderzochten de auteurs het effect van vutrisiran op het behoud of de verbetering van de functionele capaciteit, gezondheidsstatus en QoL volgens klinisch belangrijke afkapwaarden bij ATTR-CM-patiënten.

Methoden

De HELIOS-B-studie was een wereldwijde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-RCT waarin 654 patiënten met erfelijke (variant) of wildtype-ATTR-CM en een voorgeschiedenis van HF werden gerandomiseerd naar subcutaan vutrisiran 25 mg of placebo elke 12 weken tot 36 maanden. In totaal voltooiden 247 patiënten (75,1%) die met placebo werden behandeld en 263 patiënten (80,7%) die met vutrisiran werden behandeld het bezoek na 30 maanden. Behandeling met tafamidis (bij aanvang van de studie of gestart tijdens de studie) was toegestaan. De functionele capaciteit werd beoordeeld met de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD), en de gezondheidsstatus en gezondheidsgerelateerde QoL werden beoordeeld met de KCCQ – Overall Summary Score (OSS). De afkapwaarden voor verslechtering van de 6MWD waren een afname vanaf de studieaanvang van >7 m, >15 m of >35 m, terwijl de afkapwaarden voor verslechtering van de KCCQ-OSS een afname vanaf de studieaanvang van >5 of >10 punten waren.

Uitkomstmaten

De uitkomstmaten bestonden uit het percentage patiënten dat de 6MWD of KCCQ-OSS behield of verbeterde tussen de studieaanvang en 30 maanden (d.w.z.: ze vertoonden geen afname die groter was dan de respectievelijke afkapwaarde) en de verandering in deze parameters vanaf de studieaanvang tot 30 maanden in vooraf gespecificeerde subgroepen en KCCQ-subdomeinen.

Belangrijkste resultaten

Functionele capaciteit

• In de totale populatie vertoonde een groter deel van de patiënten die werden behandeld met vutrisiran (n=228) behoud of verbetering van hun 6MWD na 30 maanden in vergelijking met degenen die werden behandeld met placebo (n=223) (gebruikte afkapwaarde: >7 m: 49,6% vs. 33,2%; >15 m: 55,5% vs. 38,6%; >35 m: 68,5% vs. 51,6%; alle P<0,001).
• Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in de monotherapiepopulatie (d.w.z.: alle patiënten die een dosis van het studiegeneesmiddel kregen en bij studieaanvang niet werden behandeld met tafamidis; n=254) (alle P<0,01).
• Het kleinste-kwadraten (least-squares) gemiddelde verschil in de verandering van de 6MWD vanaf de studieaanvang tot 30 maanden wees ook naar vutrisiran boven placebo, in de totale populatie en in subgroepen gestratificeerd naar onder andere leeftijd, gebruik van tafamidis bij studieaanvang of NYHA-klasse.

Gezondheidsstatus en kwaliteit van leven

• In de totale populatie behielden of verbeterden meer met vutrisiran behandelde patiënten hun KCCQ-OSS tussen de studieaanvang en 30 maanden dan placebobehandelde patiënten (gebruikte afkapwaarde: >5 punten: 63,5% vs. 46,6%; P<0,001; >10 punten: 74,6% vs. 60,7%; P<0,01). Wederom werden vergelijkbare bevindingen gezien in de monotherapiepopulatie (beide P<0,001).
• Het gunstige effect van vutrisiran ten opzichte van placebo was ook zichtbaar voor de verandering vanaf de studieaanvang tot 30 maanden in de KCCQ-OSS, zijn 4 subdomeinen (lichamelijke beperkingen, Total Symptom Score, QoL en sociale beperkingen) en de KCCQ -– Clinical Symptom Score.

Conclusie

In deze post-hocanalyse van de HELIOS-B-studie onder patiënten met ATTR-CM en HF vertoonden meer deelnemers die werden behandeld met vutrisiran behoud of verbetering van hun functionele capaciteit, gezondheidsstatus en QoL volgens klinisch belangrijke afkapwaarden gedurende 30 maanden dan placebobehandelde deelnemers. De auteurs merken op dat “hoewel de beoordeelde afkapwaarden zijn gebruikt in eerder onderzoek, er geen algemeen gebruikte waarden zijn die specifiek gevalideerd zijn voor de ATTR-CM-populatie. [We] probeerden deze beperking weg te nemen door meerdere afkapwaarden te nemen, die allemaal tot consistente resultaten leidden.”

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. Castano A, Drachman BM, Judge D, Maurer MS. Natural history and therapy of TTR-cardiac amyloidosis: emerging disease-modifying therapies from organ transplantation to stabilizer and silencer drugs. Heart Fail Rev. 2015;20(2):163–78.
2. Ruberg FL, Maurer MS, Judge DP, Zeldenrust S, Skinner M, Kim AY, et al. Prospective evaluation of the morbidity and mortality of wild-type and V122I mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy: the Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study (TRACS). Am Heart J. 2012;164(2):222–8 e1.
3. Lane T, Fontana M, Martinez-Naharro A, Quarta CC, Whelan CJ, Petrie A, et al. Natural history, quality of life, and outcome in cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2019;140(1):16–26.
4. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;392(1):33–44.