Vutrisiran zorgt voor behoud van meerdere aspecten van gezondheidsstatus bij ATTR-CM

In een vooraf gespecificeerde analyse van HELIOS-B was vutrisiran geassocieerd met minder achteruitgang op de meeste onderdelen van de KCCQ met 23 items gedurende 30 maanden vergeleken met placebo bij patiënten met transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM).

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Hamatani Y, Claggett BL, Vaduganathan M, et al. - Effect of vutrisiran on components of health status in transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy: the HELIOS-B study. Eur J Heart Fail. 2026 Mar 29:xuag088 [Online ahead of print]. doi: 10.1093/ejhf/xuag088

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïdfibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen aggregaten van transthyretine (TTR), in het myocardium. De ziekte heeft ook ernstige gevolgen voor de gezondheidsstatus van patiënten, met veel klachten, fysieke beperkingen en een slechte kwaliteit van leven [1-5].

Onlangs liet de HELIOS-B-studie (A Study to Evaluate Vutrisiran in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy) zien dat behandeling met vutrisiran, een siRNA dat de hepatische synthese van amyloïdogeen TTR-eiwit remt, het risico op totale sterfte of terugkerende cardiovasculaire events verminderde in vergelijking met placebo bij patiënten met ATTR-CM [6]. De therapie leidde ook tot behoud van de algehele gezondheidsstatus, zoals beoordeeld met de Overall Summary Score (OSS) van de KCCQ met 23 items [7].

Hoewel de geaggregeerde KCCQ-samenvattingsscores, zoals de OSS, nuttig zijn om de algehele gezondheidsstatus te beoordelen [8], ontbreekt het aan detail als het gaat om het beschrijven van de ernst en beperkingen van individuele maten van de gezondheidsstatus. Een uitgebreide en klinisch interpreteerbare beoordeling van de impact van vutrisiran op de KCCQ-OSS en op elk van de 23 KCCQ-componenten kan artsen en patiënten beter informeren over het verwachte gunstige behandeleffect.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie onderzochten de auteurs het effect van vutrisiran versus placebo op individuele KCCQ-componenten bij patiënten met ATTR-CM.

Methoden

De HELIOS-B-studie was een wereldwijde, multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-RCT waarin 654 patiënten (leeftijd: 18-85 jaar) met erfelijke (variant) of wildtype-ATTR-CM en een voorgeschiedenis van HF werden gerandomiseerd naar subcutaan vutrisiran 25 mg of placebo elke 12 weken tot 36 maanden. Behandeling met tafamidis (bij aanvang van de studie of gestart tijdens de studie) was toegestaan. De KCCQ (bereik: 0 (slechtst) tot 100 (best) punten) werd afgenomen bij randomisatie en daarna elke 6 maanden tot 30 maanden. Een KCCQ-OSS-beoordeling bij zowel de studieaanvang als na 30 maanden was beschikbaar voor 486 deelnemers.

Uitkomstmaten

De uitkomstmaten waren de gemiddelde scoreverandering in alle 23 KCCQ-componenten vanaf de studieaanvang tot 30 maanden en de totale verandering in de KCCQ-OSS als functie van de leeftijd.

Belangrijkste resultaten

Verandering in KCCQ-componenten

• Bij aanvang van de studie was de gemiddelde score op de 23 afzonderlijke KCCQ-componenten vergelijkbaar tussen patiënten die waren gerandomiseerd naar vutrisiran en degenen die placebo kregen (totale n=652).
• In de gehele populatie daalde de gemiddelde score op alle KCCQ-componenten in de placebogroep vanaf de studieaanvang tot 30 maanden, met uitzondering van de 2 items over zelfredzaamheid. In de vutrisirangroep daarentegen vertoonden 5 van de 23 componenten een numerieke verbetering, waaronder 2 kwaliteit-van-leven-items, beide zelfredzaamheidsitems en het 1 item voor symptoomstabiliteit.
• Behandeling met vutrisiran was geassocieerd met een gunstigere verandering vanaf de studieaanvang tot 30 maanden in de meeste KCCQ-componenten vergeleken met placebo (mediane placebogecorrigeerde verandering: 3,8 punten; bereik: -0,9 tot 7,6).
• De grootste nominale verschillen in de gemiddelde scoreverandering tussen de vutrisiran- en placebogroep werden waargenomen voor ‘haasten of joggen’ (verschil: 7,6 punten; 95%BI: 1,9-13,4), ‘1 blok lopen op vlak terrein’ (verschil: 7,0 punten; 95%BI: 2,2-11,9) en ‘ontmoedigd/neerslachtig door HF’ (verschil: 6,8 punten; 95%BI: 2,9-10,7).
• In het algemeen werd een grotere verbetering vanaf de studieaanvang tot 30 maanden met vutrisiran ten opzichte van placebo gezien op de domeinen kwaliteit van leven en fysieke beperkingen.
• Bij patiënten die bij aanvang van de studie geen tafamidis gebruikten (d.w.z.: monotherapiepopulatie; n=270), werd een vergelijkbaar of groter gunstig effect van vutrisiran ten opzichte van placebo waargenomen, waarbij de grootste verbetering werd gezien op de domeinen fysieke beperkingen, sociale beperkingen en kwaliteit van leven en op de items over de frequentie en last van kortademigheid.
• Responderanalyses lieten zien dat meer vutrisiranbehandelde patiënten verbetering of behoud van de score ervoeren in 21 van de 23 KCCQ-componenten vanaf de studieaanvang tot 30 maanden vergeleken met de placebogroep, zowel in de gehele populatie als in de monotherapiepopulatie.

Verandering in KCCQ-OSS als functie van leeftijd

• De KCCQ-OSS na 30 maanden was omgekeerd evenredig aan de leeftijd. Vutrisiranbehandeling verschoof de relatie tussen leeftijd en KCCQ-OSS na 30 maanden met 11 jaar (95%BI: 3-20), wat betekent dat de KCCQ-OSS van vutrisiranbehandelde patiënten vergelijkbaar was met die van patiënten in de placeboarm die 11 jaar jonger waren.

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde analyse van de HELIOS-B-studie was vutrisiranbehandeling geassocieerd met verbetering op de meeste onderdelen van de KCCQ gedurende 30 maanden bij patiënten met ATTR-CM vergeleken met placebo, waarbij het grootste gunstige effect werd waargenomen op de domeinen fysieke beperkingen en kwaliteit van leven. Bij patiënten die bij aanvang van de studie geen tafamidis gebruikten, werd een vergelijkbaar of groter gunstig effect van vutrisiran ten opzichte van placebo gezien. De totale omvang van het gunstige effect op de gezondheidsstatus met vutrisiran ten opzichte van placebo werd geschat op een verschil in leeftijdgerelateerde achteruitgang in de KCCQ-OSS van 11 jaar.

De auteurs merken wel op dat de “KCCQ is ontworpen als een samengestelde maat voor de algehele gezondheidsstatus en dat afzonderlijke items niet onafhankelijk zijn gevalideerd. [...] Hoewel vooraf gespecificeerd, moeten onze resultaten daarom als verkennend worden beschouwd.”

Vind dit artikel online op Eur J Heart Fail.

Referenties

1. Lane T, Fontana M, Martinez-Naharro A, Quarta CC, Whelan CJ, Petrie A, et al. Natural history, quality of life, and outcome in cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 2019;140:16–26. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038169
2. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, Dispenzieri A, Witteles R, Drachman B, et al. Genotype and phenotype of transthyretin cardiac amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol 2016;68:161–72. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.596
3. Eldhagen P, Lehtonen J, Gude E, Gustafsson F, Bagger-Bahnsen A, Vakevainen M, et al. Health-related quality of life among transthyretin amyloid cardiomyopathy patients. ESC Heart Fail 2023;10:1871–82. https://doi.org/10.1002/ehf2.14350
4. Poledniczek M, Kronberger C, Willixhofer R, Ermolaev N, Cherouny B, Dachs TM, et al. Health-related quality of life is an independent predictor of mortality and hospitalisations in transthyretin amyloid cardiomyopathy: a prospective cohort study. Qual Life Res 2024;33:2743–53. https://doi.org/10.1007/s11136-024-03723-y
5. Levy JC, Bampatsias D, Santos AM, Teruya S, Wats K, Maurer MS. Using patient- reported outcomes to assess transthyretin amyloid cardiomyopathy progression in patients treated with disease-modifying therapy. JACC Heart Fail 2025;13:102553. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2025.102553
6. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med 2025;392: 33–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2409134
7. Sheikh FH, Habib G, Tang WHW, Gillmore JD, Egolum UO, Longhi S, et al. Impact of vutrisiran on functional capacity and quality of life in transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2025;85:1943–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.03.454
8. Spertus JA, Jones PG, Sandhu AT, Arnold SV. Interpreting the Kansas city cardiomyopathy questionnaire in clinical trials and clinical care. JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020;76:2379–90. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.09.542