Werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine bij ernstig chronisch HF

In een gepoolde analyse van DAPA-HF en DELIVER was ernstig HF geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF, ongeacht de LVEF. Behandeling met dapagliflozine leek veilig en effectief te zijn in verlaging van dit risico vergeleken met placebo, ongeacht de aanwezigheid van ernstig HF.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Inciardi RM, Lu H, Claggett BL, et al. - Severe Heart Failure and Treatment With Dapagliflozin Across the Ejection Fraction Spectrum: DAPA-HF and DELIVER. JACC Heart Fail. 2025 Apr;13(4):618-627. doi: 10.1016/j.jchf.2024.11.023.

Introductie en methoden

Achtergrond

Ondanks maximale GDMT ontwikkelen sommige patiënten met chronisch HF aanhoudend ernstige klachten, wat resulteert in een hoge morbiditeit en mortaliteit [1,2]. Naarmate het HF voortschrijdt, is het bovendien mogelijk dat patiënten deze medicijnen minder goed verdragen vanwege hypotensie of nierfunctiestoornissen. SGLT2-remmers verlagen zowel het morbiditeits- als het mortaliteitsrisico bij patiënten met chronisch HF ongeacht de LVEF [3], maar het is onbekend of ze een effectieve en veilige behandeling zijn voor patiënten met ernstig HF.

Doel van de studie

Het doel van de studie was de veiligheid en werkzaamheid van de SGLT2-remmer dapagliflozine te onderzoeken bij patiënten met ernstig HF over het gehele LVEF-spectrum.

Methoden

Dit was een post-hoc gepoolde analyse op deelnemersniveau van 2 globale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s onder patiënten met symptomatisch HF: DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) en DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure). In de DAPA-HF-studie werden 4744 poliklinische patiënten met HF-klachten van NYHA-klasse II-IV, LVEF ≤40% en een verhoogde NT-proBNP-waarde geïncludeerd [4], terwijl de DELIVER-studie 6263 poliklinische en in het ziekenhuis opgenomen patiënten omvatte met HF-klachten van NYHA-klasse II-IV, LVEF >40%, een verhoogde NT-proBNP-waarde en aanwijzingen voor een structurele hartziekte [5]. In beide studies werden de deelnemers gerandomiseerd naar dapagliflozine 10 mg eenmaal daags of placebo, in aanvulling op de gebruikelijke therapie.

Ernstig HF werd gedefinieerd volgens de criteria van de ESC Heart Failure Association: (1) HF-klachten van NYHA-klasse III-IV, (2) bewijs voor de aanwezigheid van HFrEF, HFmrEF of HFpEF, (3) HF-ziekenhuisopname in voorafgaande ≤12 maanden en (4) verminderde gezondheidsstatus zoals gemeten met de KCCQ – Total Symptom Score (d.w.z.: <75 punten) [6]. Gegevens om ernstig HF vast te stellen, waren beschikbaar voor 10.948 patiënten, van wie 730 (6,7%) voldeden aan de definitie van ernstig HF (296/4722 (6,2%) met LVEF ≤40%, 192/2101 (9,1%) met LVEF 41%-49% en 232/4125 (5,6%) met LVEF ≥50%). De mediane follow-uptijd van de gecombineerde dataset was 22 maanden.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat van beide studies was de samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF (d.w.z.: ongeplande HF-ziekenhuisopname of urgent HF-ziekenhuisbezoek voor intraveneuze therapie). Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten van de huidige analyse waren de individuele componenten van de primaire uitkomstmaat, HF-ziekenhuisopname en totale sterfte.

De veiligheidsbeoordeling omvatte onder andere de frequentie van nadelige events, ernstige nadelige events, ernstige hypoglykemische events, diabetische ketoacidose en ernstige nadelige nierevents.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• In een Cox-proportional hazards-analyse die was gestratificeerd naar diabetesstatus en studie en die was gecorrigeerd voor baselinevariabelen zoals leeftijd, geslacht en LVEF, was de incidentie van de primaire uitkomstmaat (cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF) 19,8 per 100 patiëntjaren (95%BI: 17,4-22,5) bij patiënten met ernstig HF en 9,7 per 100 patiëntjaren (95%BI: 9,2-10,2) bij patiënten zonder ernstig HF (gecorrigeerde HR: 1,85; 95%BI: 1,60-2,12), zonder interactie met LVEF (P voor interactie=0,98).
• Behandeling met dapagliflozine verlaagde het risico op de primaire uitkomstmaat vergeleken met placebo bij zowel patiënten met ernstig HF (HR: 0,73; 95%BI: 0,56-0,95) als patiënten zonder ernstig HF (HR: 0,79; 95%BI: 0,72-0,87), zonder interactie tussen de aanwezigheid van ernstig HF en het behandeleffect (P voor interactie=0,48). Het gunstige effect van dapagliflozine werd niet beïnvloed door de LVEF-categorie (≤40% vs. >40%) ongeacht de aan- of afwezigheid van ernstig HF (3-factor-P voor interactie met continue LVEF=0,52).
• Voor de secundaire uitkomstmaten was het behandeleffect van dapagliflozine versus placebo ook consistent, ongeacht de aanwezigheid van ernstig HF (alle P voor interactie>0,05).

Veiligheid

• De frequentie van nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel en de frequentie van ernstige nadelige events waren vergelijkbaar tussen patiënten die waren behandeld met dapagliflozine en degenen die placebo kregen, ongeacht de aanwezigheid van ernstig HF (beide P voor interactie>0,05).
• Bovendien was de incidentie van ernstige nadelige nierevents en volumedepletie vergelijkbaar tussen beide behandelgroepen bij patiënten met en zonder ernstig HF (beide P voor interactie>0,05).

Conclusie

In deze post-hoc gepoolde analyse op deelnemersniveau van de DAPA-HF- en DELIVER-studies was bij 7% van de patiënten met symptomatisch HF sprake van ernstig HF, en dit was geassocieerd met een verhoogd risico op de primaire samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF, ongeacht de LVEF. Behandeling met dapagliflozine verlaagde dit risico in vergelijking met placebo, ongeacht de aanwezigheid van ernstig HF en de LVEF-categorie. Het veiligheidsprofiel van dapagliflozine werd niet beïnvloed door de aanwezigheid van ernstig HF. De auteurs concluderen dat hun “gegevens de rol van SGLT2-remmers ondersteunen bij patiënten met een ernstiger vorm van HF bij wie de huidige behandelopties mogelijk beperkt zijn of niet goed worden verdragen”.

Vind dit artikel online op JACC Heart Fail.

Referenties

1. Bozkurt B. Nonresponse to heart failure therapy: an important trajectory. JACC Heart Fail. 2023;11(6):729–732.
2. Bozkurt B. Need to define severe heart failure: a subgroup of stage C heart failure. JACC Heart Fail. 2024;12(3):595–598.
3. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomized controlled trials. Lancet. 2022;400:757–767.
4. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008.
5. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, et al, DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089–1098.
6. Crespo-Leiro MG, Metra M, Lund LH, et al. Advanced heart failure: a position statement of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(11):1505–1535.