Zeer hoge Lp(a)-waarde geassocieerd met hoger 30-jaarsrisico op HVZ bij gezonde vrouwen

In een prospectieve cohortstudie was een toenemende Lp(a) bij studieaanvang geassocieerd met een verhoogd risico op MACE of CHD gedurende 30 jaar bij gezonde Amerikaanse vrouwen. Een hoger cumulatief risico op ischemische beroerte of CV-sterfte werd alleen waargenomen bij een zeer hoge Lp(a).

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Nordestgaard AT, Chasman DI, Moorthy V, et al. - Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a). JAMA Cardiol. 2026 Jan 7:e255043 [Online ahead of print]. doi: 10.1001/jamacardio.2025.5043

Introductie en methoden

Achtergrond

Een verhoogde Lp(a)-waarde is een sterke, onafhankelijke en levenslange risicofactor voor HVZ [1-3]. Eerder bleek uit een prospectieve cohortstudie op basis van gegevens uit de Women’s Health Study dat de incidentie van cardiovasculaire events over een periode van 30 jaar geleidelijk steeg in kwintielen van de LDL-c- en hs-CRP-baselinewaarden bij gezonde Amerikaanse vrouwen [4]. Maar alleen het hoogste Lp(a)-kwintiel was voorspellend voor het 30-jaarsrisico op HVZ.

Doel van de studie

Het doel van de studie was om het klinische nut van de Lp(a)-waarde als voorspeller van het langetermijnrisico op HVZ bij gezonde vrouwen verder te onderzoeken.

Methoden

Voor deze cohortstudie werden gegevens verzameld van vrouwelijke gezondheidswerkers in de leeftijd van ≥45 jaar die waren geïncludeerd in de Women’s Health Study en die prospectief werden gevolgd van 1993 tot 2023 [5,6]. Uitsluitingscriteria waren een voorgeschiedenis van HVZ, kanker of andere ernstige chronische ziekten. Vrouwen met een beschikbare bepaling van de Lp(a)-plasmawaarde bij aanvang van de studie (n=27.748) en/of genotype-informatie over single-nucleotide-varianten (waaronder in LPA-rs3798220) werden geïncludeerd in de huidige analyse. Om bekende afstammingsgerelateerde genotype-fenotypeheterogeniteit op de LPA-locus te beperken, werden alleen vrouwen met genetisch geverifieerde Europese afstamming opgenomen in de analyse van de LPA-rs3798220-variant (n=23.179). De mediane follow-upduur van het gehele cohort was 27,8 jaar (IQR: 22,8-29,4).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was het eerste optreden van MACE, een samengestelde uitkomst van nieuw gediagnosticeerd MI, coronaire revascularisatie, nieuw gediagnosticeerde ischemische beroerte of cardiovasculaire sterfte. De secundaire uitkomstmaten waren CHD, waaronder fataal en niet-fataal MI en coronaire revascularisatie, fatale en niet-fatale ischemische beroerte en cardiovasculaire sterfte.

Belangrijkste resultaten

Ernstige nadelige cardiovasculaire events

• Een Cox-proportionele-hazardsregressieanalyse, gecorrigeerd voor mogelijkeconfounders, gaf aan dat vrouwen met Lp(a) ≥30 mg/dl bij studieaanvang een hoger 30-jaarsrisico op MACE hadden dan vrouwen met Lp(a) <30 mg/dl, met een stapsgewijze cumulatieve risicoverhoging bij een stijgende Lp(a)-waarde (P voor trend<0,01).
• Een vergelijkbare toename in het cumulatieve MACE-risico werd waargenomen voor het >75e Lp(a)-percentiel (≥33 mg/dl) versus het ≤75e Lp(a)-percentiel (<33 mg/dl).
• De voor leeftijd gecorrigeerde HR voor vrouwen met Lp(a) ≥120 mg/dl vergeleken met degenen met Lp(a) <10 mg/dl was 1,75 (95%BI: 1,42-2,17), terwijl die voor het >99e Lp(a)-percentiel (≥131 mg/dl) versus het ≤50e Lp(a)-percentiel (<11 mg/dl) 1,98 (95%BI: 1,54-2,53) was.
• De voor multivariabelen gecorrigeerde HR voor Lp(a) ≥120 mg/dl versus <10 mg/dl was 1,54 (95%BI: 1,24-1,92), terwijl die voor het >99e percentiel versus het ≤50e percentiel 1,74 (95%BI: 1,35-2,25) bedroeg.

Coronaire hartziekte

• Er werd een stapsgewijze toename van de cumulatieve incidentie van CHD waargenomen vanaf de klinische Lp(a)-drempelwaarde van 30 mg/dl of vanaf het 76e Lp(a)-percentiel.
• De multivariabelengecorrigeerde HR voor Lp(a) ≥120 mg/dl versus <10 mg/dl was 1,80 (95%BI: 1,36-2,37) en die voor het >99e percentiel versus het ≤50e percentiel was 2,06 (95%BI: 1,49-2,84).

Ischemische beroerte en cardiovasculaire sterfte

• Voor ischemische beroerte en cardiovasculaire sterfte was alleen een zeer hoge Lp(a)-waarde (≥120 mg/dl of >99e percentiel) geassocieerd met een verhoogd risico over 30 jaar in vergelijking met de respectievelijke referentiegroepen.
• De multivariabelengecorrigeerde HR voor Lp(a) ≥120 mg/dl versus <10 mg/dl was 1,41 (95%BI: 0,93-2,15) voor ischemische beroerte en 1,63 (95%BI: 1,16-2,28) voor cardiovasculaire sterfte.
• De multivariabelengecorrigeerde HR voor het >99e percentiel versus het ≤50 percentiel was 1,85 (95%BI: 1,17-2,93) voor ischemische beroerte en 1,86 (95%BI: 1,26-2,75) voor cardiovasculaire sterfte.

Risico op hart- en vaatziekten bij verschillende rs3798220-genotypen

• Van de 23.179 vrouwen van Europese afkomst met informatie over het rs3798220-genotype waren 22.349 (96,4%) homozygoot voor het major-allel, terwijl 817 (3,5%) heterozygoot waren voor het Lp(a)-verhogende minor-allel.
• Het 30-jaarsrisico op MACE was hoger voor heterozygote draagsters van het minor-allel dan voor homozygote draagsters van het major-allel (leeftijdsgecorrigeerde HR: 1,27; 95%BI: 1,07-1,51).

Conclusie

In deze prospectieve cohortstudie onder ~28.000 gezonde Amerikaanse vrouwen was een toenemende Lp(a)-waarde (≥30 mg/dl of >75e percentiel) bij studieaanvang geassocieerd met een verhoogd risico op MACE of CHD gedurende 30 jaar. Een hoger cumulatief risico op ischemische beroerte of cardiovasculaire sterfte werd echter alleen waargenomen bij een zeer hoge Lp(a)-waarde (≥120 mg/dl of >99e percentiel). Bovendien hadden vrouwen van Europese afkomst met het Lp(a)-verhogende minor-allel van de LPA-rs3798220-variant een hoger 30-jaarsrisico op MACE dan homozygote draagsters van het major-allel.

De auteurs zijn van mening dat hun bevindingen “een argument zijn voor het screenen op een verhoogde Lp(a)-waarde bij gezonde personen [...]. Het belangrijkste is dat een dergelijke screening kan helpen personen met een zeer hoge Lp(a)-waarde te identificeren, aangezien zij baat kunnen hebben bij primaire-preventiemaatregelen, waaronder mogelijke toekomstige Lp(a)-verlagende therapieën.”

Vind dit artikel online op JAMA Cardiol.

Referenties

1. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Peripheral Vascular Disease. Lipoprotein(a): a genetically determined, causal, and prevalent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42(1):e48-e60. doi: 10.1161/ATV.0000000000000147
2. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. doi: 10.1093/eurheartj/ehac361
3. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Lancet. 2024;404(10459):1255-1264. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01308-4
4. Ridker PM, Moorthy MV, Cook NR, Rifai N, Lee IM, Buring JE. Inflammation, cholesterol, lipoprotein(a), and 30-year cardiovascular outcomes in women. N Engl J Med. 2024;391(22):2087-2097. doi: 10.1056/NEJMoa2405182
5. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2005;352(13):1293-1304. doi: 10.1056/NEJMoa050613
6. Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294(1):56-65. doi: 10.1001/jama.294.1.56