Geen voordeel van bètablokkers op mortaliteit bij stabiel CAD, meer dan een jaar na MI, volgens registerdata
β-blockers, calcium antagonists, and mortality in stable coronary artery disease: an international cohort study
Literatuur - Sorbets E, Steg PG, Young R et al., - Eur Heart J. 2019:40(18):1399-1407Introductie en methoden
Bètablokkers en calciumantagonisten worden aanbevolen voor behandeling van angina in patiënten met stabiel coronairlijden (CAD) en worden veel gebruikt in patiënten met stabiel CAD, ook in mensen zonder angina. Het is echter onbekend hoe effectief ze zijn in het verbeteren van de symptomen, hoewel observationele studies verbanden hebben laten zien tussen bètablokkergebruik en betere uitkomsten in acuut coronairsyndroom [1-3]. Er zijn geen RCTs die de effectiviteit van bètablokkers hebben vergeleken met placebo in stabiel CAD [4,5]. Sommige studies hebben wel een voordeel gesuggereerd van calciumantagonisten op CV morbiditeit in stabiel CAD, maar er zijn geen data die een voordeel op mortaliteit onderbouwen [6,7]. In vergelijkingen tussen langwerkende dihydropyridines of non-dihydropiridines en bètablokkers in stabiel CAD, werd geen verschil gezien tussen de effecten op klinische uitkomsten.
Deze studie gebruikte data van het prospectieve, observationele, longitudinale CLARIFY register [12] met patiënten met stabiel CAD, om het verband te bepalen tussen bètablokker- of calciumantagonistgebruik en klinische uitkomsten, met een focus op sterfte. Het CLARIFY register includeerde 32703 poliklinische stabiele CAD patiënten in 45 landen tussen november 2009 en juni 2010, die jaarlijks werden gevolgd gedurende maximaal 5 jaar. Patiënten hadden MI of CABG of PCI ondergaan tenminste drie maanden geleden, pijn op de borst met bewezen myocardiaal ischemie, of een eerder coronair angiografie met ≥1 coronaire stenose >50%. Volledige data waren beschikbaar voor 22006 bètablokker- en voor 22004 calciumantagonistgebruikers.
De auteurs erkennen dat dit een posthoc-analyse is, waarvoor geldt dat analyses niet vooraf gespecificeerd waren, en dat residuele confounding factoren kunnen blijven bestaan, ook na correctie.
Belangrijkste resultaten
Bètablokkers
- Op baseline gebruikten 17135 (77.9%) van de patiënten bètablokkers. Van diegenen voor wie dosering beschikbaar was, kreeg 45.1% minder dan de helft van de streefdosis, 41.6% de halve tot minder dan de hele dosis, en 13.3% de volledige streefdosis.
- Het algemene sterftecijfer was 1.80 per 100 patiëntjaren. Bètablokkergebruik was niet geassocieerd met een significante daling van sterfte door alle oorzaken (HR: 0.94, 95%cI: 0.84-1.06), CV mortaliteit (HR: 0.91, 95%CI: 0.79-1.05) en de samenstelling van CV mortaliteit/niet-fataal MI (HR: 1.03, 95%CI: 0.91-1.16).
- Een verschil werd gezien in het effect van bètablokkergebruik op basis van de tijd sinds MI. In patiënten met MI ≤1 jaar voorafgaand aan inclusie, was bètablokkergebruik niet geassocieerd met een significant lager risico op sterfte door alle oorzaken (7.0% vs. 10.3%, HR: 0.68, 95%CI: 0.50-0.91), CV mortaliteit (4.5% vs. 8.5%, HR: 0.52, 95%CI: 0.37-0.73) n CV mortaliteit/niet-fataal MI (7.2% vs. 10.3%, HR: 0.69, 95%CI: 0.52-0.93). In patiënten voor wie MI langer dan een jaar geleden was (geanalyseerd als 1 tot ≤3 jaar en >3 jaar voor inclusie) beïnvloedde bètablokkergebruik niet significant de uitkomsten.
- In diegenen zonder geschiedenis met PCI op baseline, was bètablokkergebruik op baseline geassocieerd met minder CV sterfte (6.1% vs. 7.4%, HR: 0.81, 95%CI: 0.67-0.98). Wanneer gecategoriseerd op aanwezigheid van angina, werd geen associatie gezien tussen bètablokkergebruik en mortaliteit.
Calciumantagonisten
- Op baseline gebruikten 5885 (26.7%) patiënten calciumantagonisten. 79.8% Van hen kregen langwerkende dihydropyridines, 14.7% diltiazem en 4.9% verapamil.
- Er werd geen verband gevonden tussen calciumantagonistgebruik en mortaliteit (HR: 1.02, 95%CI: 0.91-1.13), ongeacht of patiënten PCI hadden ondergaan of aanwezigheid van angina. Geen van de groepen op basis van tijd sinds MI liet een significant voordeel van calciumantagonistgebruik op sterfte door alle oorzaken zien.
Conclusie
Deze analyse van een internationaal register van hedendaagse stabiele CAD-patiënten met een hoge frequentie van gebruik van evidence-based secundaire preventietherapie, liet zien dat bètablokkergebruik op baseline in verband stond met lagere 5-jaars sterfte door alle oorzaken, slechts in patiënten die binnen een jaar na MI werden geïncludeerd. Calciumantagnositen hadden geen impact op uitkomsten in deze patiëntengroep.
Redactioneel commentaar
Nissen en Reed [13] bespreken in hun redactioneel commentaar de waarde van verschillende typen databronnen, en wat op basis hiervan wel of niet geconcludeerd mag worden. Observationele studies kunnen nuttig zijn voor het genereren van hypotheses, die vervolgens bewezen moeten worden door RCT’s uit te voeren. Bovendien kunnen ze nuttig zijn bij het bestuderen van een vraag of patiëntpopulatie waarvoor of in wie het niet haalbaar is dat een RCT uitgevoerd zal worden. Goed-opgezette observationele studies moeten een begrensde hypothese hebben, met een formeel voorafgespecificeerd statistisch plan, idealiter op prospectief verzamelde data. Data moeten goed worden gecorrigeerd voor mogelijke confounders om voor overduidelijke vertekening te corrigeren, en sensitiviteitsanalyses moeten worden uitgevoerd om te corrigeren voor verborgen bias.
Over de studie van Sorbets et al. merken Nissen en Reed op dat aan enkele van de eigenschappen van een goede observationele studieopzet is voldaan, maar vele mogelijk vertekenende variabelen werden niet gerapporteerd, zoals economische status, frailty indicatoren, BMI en follow-up lipidenwaarden. Bovendien bleken de verzamelde variabelen niet in evenwicht tussen patiënten die de behandeling van interesse kregen en anderen. Dit is relevant in het licht van het concept van ‘confounding als gevolg van indicatie’. Daar komt nog bij dat de ongeblindeerde opzet en het feit dat het primaire eindpunt en analysemethode niet vooraf waren gespecificeerd, andere bronnen van vertekening kunnen blijken.
Nissen en Reed complimenteren de auteurs voor het feit dat ze bijna al deze zorgen erkennen in hun manuscript. “Hun voorzichtige conclusies en de toon van het manuscript zijn een verdienste van de toewijding van de auteurs aan wetenschappelijke accuratesse en integriteit. Hoewel de conclusies van deze studie uiteindelijk correct kunnen blijken, is de betrouwbaarheid van de bevindingen te beperkt om deze studie te gebruiken voor klinische besluitvorming.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: