Geen bewijs dat RAAS-remmers binnendringen van SARS-CoV-2 in cellen bevorderen

Het artikel met commentaar van Danseret al. in Hypertension geeft een uitvoerige beschrijving van de eigenschappen en functie van ACE2, de receptor die verantwoordelijk is voor SARS-CoV-2 opname in cellen. De auteurs beschrijven de momenteel beschikbare wetenschappelijk bewijsvoering over de effecten van RAAS-remmers op ACE2 is en beargumenteren waarom gebruik van RAAS-remmers niet gestopt zou moeten worden vanwege bedenkingen in verband met coronavirusinfectie.

ACE2 wordt niet geremd door ACE-remmers

Angiotensineconverterend enzym 2 (ACE2) is de receptor die verantwoordelijk is voor binnendringen van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, in cellen [1,2]. Een oppervlakte-eenheid van een viraal spike-eiwit bindt aan ACE2 en priming door het serineprotease TMPRSS2 is nodig voor daaropvolgende opname in de cel [3,4]. ACE2 zet angiotensine II (Ang II) om in Ang-(1-7) en Ang I in Ang-(1-9) [5,6]. ACE2 verschilt van ACE, het zijn twee verschillende enzymen met 2 verschillende actieve centra. ACE-remmers voorkomen de omzetting van Ang I naar Ang II door ACE, maar ACE-remmers remmen ACE2 niet.

ACE2 is een membraangebonden enzym [7,8]. Het membraananker kan worden afgesplitst door een desintegrine en metalloprotease 17 (ADAM17). De kortere (oplosbare) vorm van ACE2 kan vervolgens worden aangetroffen in lichaamsvloeistoffen, maar alleen in zeer lage niveaus [7,8]. Opname van SARS-CoV-2 in cellen is afhankelijk van membraangebonden ACE2. Afscheiding van ACE2 door ADAM17 is vaak verhoogd in pathologische situaties, wat resulteert in verhoogde ACE2-waarden in lichaamsvloeistoffen [9,10]. Bij patiënten met hypertensie werd een verdubbeling van oplosbaar ACE2 gerapporteerd [11]. De grote meerderheid van ACE2 is echter membraangebonden en het is daarom onwaarschijnlijk dat een verdubbeling van oplosbaar ACE2 de hoeveelheid membraangebonden ACE2 aanzienlijk kan veranderen. In theorie zouden RAAS-remmers deze toename van oplosbaar ACE2 (gedeeltelijk) kunnen omkeren. Het is echter onwaarschijnlijk dat dit de opname van SARS-CoV-2 in cellen in grote mate zal beïnvloeden.

Effecten van RAAS-remmers op ACE2

Aangezien ACE-remmers ACE2 niet remmen, moet een effect van ACE-remmers op ACE2-activiteit van indirecte aard zijn. Er zijn een beperkt aantal artikelen van dierstudies die rapporteerden dat ACE-remmers de expressie van ACE2 in hart en nieren beïnvloeden [12]. Sommige dierstudies toonden ook aan dat AT1-receptorblokkers (ARB's) de ACE2-expressie op mRNA- en eiwitniveau veranderen. Er waren echter hoge doses nodig en de resultaten verschilden per ARB en per orgaan [12-14]. Het is technisch gezien uitdagend om membraangebonden ACE2 in vivo te meten. De meeste studies in mensen hebben daarom niveaus van ACE2-activiteit in het bloed gerapporteerd, wat een weerspiegeling is van het oplosbare ACE2 dat slechts in zeer lage niveaus in de bloedbaan circuleert [15]. Zelfs als opregulatie van ACE2 in weefsels door ARB’s in hoge doseringen, zoals gerapporteerd in dierstudies, naar mensen zou kunnen worden geëxtrapoleerd, levert dit geen bewijs dat verhoogde ACE2-expressie voldoende is om SARS-CoV-2 opname in cellen te bevorderen.

De auteurs wijzen ook op een potentieel gunstig pulmonaal effect van ARB's. Tijdens acuut longletsel lijkt alveolair ACE2 te zijn downgereguleerd [16,17]. Dit zou resulteren in een lager Ang II-metabolisme en daardoor hogere lokale Ang II-niveaus, wat de alveolaire permeabiliteit verhoogt en longletsel bevordert. De auteurs speculeren dat in deze context een verhoogde ACE2-expressie door ARB's mogelijk beschermende effecten kan hebben bij een SARS-CoV-2 infectie.

RAAS-remmers zouden niet moeten worden stopgezet vanwege zorgen over het coronavirus

Via sociale media en in de algemene populatie ging het bericht rond dat behandeling met RAAS-remmers het risico op SARS-CoV-2 infectie en ernst van de infectie mogelijk zou kunnen verhogen. Zoals uitgelegd in dit artikel is er echter geen bewijs dat ACE-remmers of ARB's SARS-CoV-2 opname in cellen bevorderen door verhoogde ACE2-expressie in dieren of mensen. De auteurs bevelen daarom ten zeerste aan dat patiënten die ACE-remmers of ARB's gebruiken, hun huidige behandeling voortzetten, tenzij hun arts of zorgverlener specifiek anders heeft geadviseerd. Het therapeutische voordeel weegt zwaarder dan elk potentieel risico dat verband houdt met een coronavirusinfectie, aldus de auteurs. Het advies over aanhoudend gebruik van RAAS-remmers is in overeenstemming met de position statements van de ESC en HFSA/ACC/AHA.

Een prospectieve cohortstudie met incidentiepercentages van SARS-CoV-2 infecties bij patiënten met en zonder hypertensie, en met een vergelijkbare blootstellingsgeschiedenis, is noodzakelijk om te onderzoeken of patiënten met hypertensie daadwerkelijk meer kans hebben op ernstige en dodelijke SARS-CoV-2-infecties.

Referenties

Vind dit artikel online op Hypertension Toon meer COVID-19 nieuws