Voor het eerst laat een CETP-remmer reductie ernstige coronaire events zien

ESC 2017 Data van de REVEAL studie laten zien dat anacetrapib bovenop statine significante reductie van coronaire events oplevert, waarschijnlijk door afname non-HDL.

ESC 2017 Data van de REVEAL studie laten zien dat anacetrapib bovenop statine significante reductie van coronaire events oplevert, waarschijnlijk door afname non-HDL.

Anacetrapib reduces risk of serious cardiovascular events in high risk patients on statins (REVEAL)

Gepresenteerd op het ESC congres 2017 door: Martin Landray (Oxford, VK)

Achtergrond

Klinische trials met cholesteryl ester transfer proteïne (CETP)-remmers, die HDL-c verhogen, hebben tot dusver geen CV voordeel laten zien. Dit waren trials met torcetrapib (onverwacht veel CV mortaliteit), dalcetrapib of evacetrapib (gebrek aan effectiviteit). Anacetrapib is een nieuwe CETP-remmer die getest werd in de REVEAL studie. Het opvallende aan deze studie is dat er veel meer patiënten geïncludeerd werden en het een langere follow-up betrof dan de eerder gepubliceerde studies met CETP-remmers. In deze studie namen 30.449 patiënten >50 jaar met vasculaire ziekte en totaal cholesterol van <155 mg/dL (<4.0 mmol/L) dagelijks 100 mg anacetrapib of placebo in, bovenop atorvastatine (dagelijks 20 of 80 mg).

Belangrijkste resultaten

• Tijdens een mediane periode van 4.1 jaar follow-up maakte 10.8% van de anacetrapib-behandelde patiënten en 11.8% van de placebo-behandelde patiënten een primaire eindpunt event door (coronaire sterfte, myocardinfarct (MI) of coronaire revascularisatie). Dit vertaalt zich naar een 9% proportionele daling van ernstige coronaire events (HR 0.91, 95% CI 0.85-0.97, P=0.004). Kaplan-meier analyses lieten zien dat de curves na 2 jaar divergeerden.
• De componenten van het primaire eindpunt lieten een significante daling zien: coronaire revascularisatie (HR 0.90, 95% CI 0.83-0.97, P=0.01), MI (0.87, 95% CI 0.78-0.96, P=0.007) en coronaire sterfte en MI (HR 0.89, 95% CI 0.81-0.97, P=0.008), met uitzondering van coronaire sterfte-events (HR 0.92, 95% CI 0.80-1.06, P=0.25).
• Mediane stijging HDL met anacetrapib was 43 mg/dL (verdubbeling).
• Mediane reductie non-HDL met anacetrapib was 17 mg/dL.
• LDL-c werd goed gereguleerd gedurende de trial: mediaan 1.6 mmol/L (20% reductie).
• Zowel systolische als diastolische bloeddruk namen iets toe, maar dit vertaalde zich niet naar een toename van ernstige hypertensie. Opvallend was de afname van nieuw ontwikkelde diabetes mellitus (DM) met anacetrapib (5.3% vs 6.0% met placebo, P=0.05) en de incidentie nieuwe ontwikkelde eGFR <60 mL/min/1.72 m2 nam toe met anacetrapib (11.5% vs 10.6% met placebo, P=0.04).
• Met betrekking tot veiligheid waren er geen effecten op vasculaire, niet-vasculaire sterfte, of sterfte door alle oorzaken, alsmede niet op incidentie van kanker, en bijwerkingen mbt. de lever, spieren en cognitieve functie.

Conclusie

Er was een significante reductie van het aantal ernstige coronaire events met de CETP-remmer anacetrapib in aanvulling op statinetherapie, in vergelijking met placebo, in hoogrisicopatiënten met vasculaire ziekte. Dit ging gepaard met een kleine afname van het aantal personen met nieuw ontwikkeld DM. Anacetrapib werd goed verdragen, afgaande op afwezigheid van overmatige symptomatische bijwerkingen en ernstige bijwerkingen. Er is nu een post-trial follow-up gepland waarin alle patiënten nog 2 jaar gevolgd worden terwijl ze van het middel af zijn, om de effectiviteit en veiligheid van anacetrapib op de langetermijn te bepalen.

Discussie

Tijdens de persconferentie werd opgemerkt dat de kaplan-meier curves pas na 2 jaar uit elkaar liepen. Landray merkte op dat dit vergelijkbaar is met andere lipidenverlagende studies. Mogelijk zijn de andere CETP studies dus te kort geweest voor het bereiken van effect.

Tevens werd er veel gespeculeerd over het mechanisme waarmee anacetrapib het aantal ernstige coronaire events mogelijk verlaagd, waaronder de effecten op non-HDL van anacetrapib. Landray merkte op dat een dusdanige mate van 9% eventreductie niet verklaard kan worden door alleen de verdubbeling van HDL-niveau. Er moeten dus nog andere elementen zijn die hiervoor zorgen, zoals het non-HDL dat sterk verlaagd was en op de lijn ligt van risicoreductie coronaire sterfte en myocardinfarct events met LDL-verlagende statinestudies. Dit wordt tevens ondersteund door genetische studies die laten zien dat CETP-gerelateerde varianten die geassocieerd zijn met een verschil in coronair risico, grotendeels gepaard gaan met verlaagd LDL. Het lijkt er dus op, dat non-HDL de belangrijkste oorzaak is voor dit effect van anacetrapib.

Tenslotte werd er gesproken over de klinische relevantie van deze 9% reductie. Landray benadrukte de grootte van de studie en aantal events ondanks maximale therapie. Deze 9% reductie is volgens hem dus zeker van belang voor de patiënt.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2017 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.

Download onze slide set over deze studieDeze studie werd vandaag gepubliceerd in NEJM

Klik om de slides te bekijken