CRP niveaus sterker geassocieerd met fatale, dan met niet-fatale CV events

van Wijk DF, Boekholdt SM, Wareham NJ et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Sep 26. [Epub ahead of print]

Achtergrond

C-reactieve proteïne (CRP) is een acute fase eiwit, dat met name in de lever wordt geproduceerd. Tijdens serieuze infecties of ernstige weefselschade, kunnen CRP-plasmaniveaus tot 1000 keer verhogen [1]. CRP is aanwezig in de atherosclerotische plaque [2]. Het is proatherogene eigenschappen toegeschreven [3-7] en het wordt als potentiele causale factor in atherogenese  beschouwd [7].
Een oorzakelijke rol wordt echter door sommigen betwist op basis van de observatie dat CRP polymorfismen geassocieerd met verhoogde CRP niveaus niet proportioneel geassocieerd waren met een verhoogd risico op coronaire arterieziekte (CAD)[8,9]. Een grote meta-analyse van individuele gegevens van meer dan 160000 mensen zonder vasculaire ziektegeschiedenis, liet echter een sterk verband zien tussen CRP niveaus en het risico op CAD en ischemische beroerte [10]. Studies bekeken meestal de combinatie van zowel fatale als niet-fatale CV events, maar CRP is mogelijk verschillend geassocieerd met fatale en niet-fatale CAD. Inderdaad werd recent aangetoond dat CRP sterker geassocieerd was met fatale, dan met niet-fatale vasculaire events in de Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) trial [11,12]. Andere, experimentele studies laten ook zien dat inflammatie in het algemeen, maar ook CRP zelf, myocardinfarct kan verergeren, hetgeen kan leiden tot ernstiger CV events [13-16].
De auteurs testten daarom de hypothese dat CRP sterker geassocieerd is met fatale dan met niet-fatale CAD events, beroertes en perifere arterieziekte (PAD) in de algemene bevolking, door gebruik te maken van de EPIC-Norfolk prospectieve populatiestudie.

Belangrijkste resultaten

• HRs voor alle fatale CV events waren hoger dan de HRs voor alle niet-fatale CV events, hoewel ze niet de vooraf gedefinieerde Bonferroni-gecorrigeerde P-waarde van 0.01 behaalden.
• De multivariate gecorrigeerde HR voor 1 mg/L CRP stijging voor fatale CAD was 1.36 (95%CI: 1.27-1.46) en voor niet-fatale CAD events was deze 1.2 (95%CI: 1.15-1.26). Deze HRs verschilden significant (gemiddeld verschil: 13%, 95%CI: 5.1%-21.9%, P<0.001).
• De multivariate gecorrigeerde HR voor 1 mg/L CRP stijging voor fatale beroerte en niet-fatale beroerte behaalden niet de P-waarde voor meervoudig testen, terwijl de ongecorrigeerde HR 1.59 (95%CI; 1.24-2.04) was voor fatale beroerte en 1.38 (95%CI; 1.23-1.52) voor niet-fatale beroerte.
• De multivariate gecorrigeerde HR voor 1 mg/L CRP stijging voor fatale PAD bereikte niet de P-waarde voor meervoudig testen, maar de gecorrigeerde HR voor niet-fatale PAD events wel (HR: 1.36, 95%CI: 1.26-1.48).
• De C-statistiek was 0.82 (95%CI: 0.81-0.83, P<0.001) voor alle fatale events samen (CAD, beroerte en PAD) en 0.76 (95%CI: 0.75-0.77, P<0.001) voor niet-fatale events.
• Gebruik van CRP in aanvulling op traditionele CVD risicofactoren om fatale CV events te voorspellen resulteerde in een correcte herclassificering van 126 individuen in een hogere risicocategorie. 112 individuen werden foutief hergeclassificeerd in een lagere categorie, terwijl 1121 personen terecht in een lagere categorie werden geplaatst. 897 individuen werden foutief in een hogere categorie geplaatst.
  De netto verbetering van herclassificering voor fatale events was 2.1% (95%CI: 0.7%-3.5%, P<0.001).
  De netto verbetering van herclassificering voor niet-fatale events was vergelijkbaar met 1.9% (95%CI: 0.6%-3.3%, P<0.001).

Download van wijk ATVB cvgk.pptx

Conclusie

Deze studie bevestigt eerdere observaties dat verhoogde CRP niveaus onafhankelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op toekomstige CAD events in ogenschijnlijk gezonden personen. Bovendien laat het zien dat CRP niveaus ook geassocieerd zijn met perifere arterieziekte.
De associatie van CRP niveaus met fatale CAD events is sterker dan die met niet-fatale events. Dat betekent mogelijk dat CRP zelf of inflammatie in het algemeen een rol heeft in het stimuleren van ernstiger CV events, dus een hogere kans genererend dat een event fataal wordt. Deze studie onderstreept het belang van het onderzoeken van de effectiviteit van het ingrijpen op inflammatie voor de preventie van CV events.

Referenties

1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448–454.
2. Zhang YX, Cliff WJ, Schoefl GI, Higgins G. Coronary C-reactive protein distribution: its relation to development of atherosclerosis. Atherosclerosis. 1999;145:375–379.
3. Bisoendial RJ, Birjmohun RS, Akdim F, et al. C-reactive protein elicits white blood cell activation in humans. Am J Med. 2009;122:582.e1–582.e9.
4. van Leuven SI, Birjmohun RS, Franssen R, et al. ApoAI-phosphatidylcholine infusion neutralizes the atherothrombotic effects of C-reactive protein in humans. J Thromb Haemost. 2009;7:347–354.
5. Birjmohun RS, Bisoendial RJ, van Leuven SI, et al. A single bolus infusion of  C-reactive protein increases gluconeogenesis and plasma glucose concentration in humans. Metabolism. 2007;56:1576–1582.
6. Bisoendial RJ, Kastelein JJ, Peters SL, et al. Effects of CRP infusion on endothelial function and coagulation in normocholesterolemic and hypercholesterolemic subjects. J Lipid Res. 2007;48:952–960.
7. Bisoendial RJ, Boekholdt SM, Vergeer M et al. C-reactive protein is a mediator of cardiovascular disease. Eur Heart J. 2010;31:2087–2091.
8. Wensley F, Gao P, Burgess S, et al; C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC). Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2011;342:d548.
9. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med. 2008;359:1897–1908.
10. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010;375:132–140.
11. Boekholdt SM, Hack CE, Sandhu MS et al. C-reactive protein levels and coronary artery disease incidence and mortality in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study 1993-2003. Atherosclerosis. 2006;187:415–422.
12. Sattar N, Murray HM, Welsh P, et al; Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) Study Group. Are markers of inflammation more strongly associated with risk for fatal than for nonfatal vascular
events? PLoS Med. 2009;6:e1000099.
13. Nijmeijer R, Lagrand WK, Lubbers YT, et al. C-reactive protein activates complement in infarcted
human myocardium. Am J Pathol. 2003;163:269–275.
14. Celik T, Iyisoy A, Yuksel UC et al. The impact of admission C-reactive protein levels on the development of no-reflow phenomenon after primary PCI in patients with acute myocardial infarction: the role of
inflammation. Int J Cardiol. 2009;136:86–88; author reply 88.
15. Mihlan M, Blom AM, Kupreishvili K, et al. Monomeric C-reactive protein modulates classic complement activation on necrotic cells. FASEB J. 2011;25:4198–4210.
16. Griselli M, Herbert J, Hutchinson WL, et al. C-reactive protein and complement are important mediators
of tissue damage in acute myocardial infarction. J Exp Med. 1999;190:1733–1740.

Klik door naar dit artikel op Pubmed