Totale duur van antibioticagebruik in verschillende levensfasen geassocieerd met hoger CVD risico op latere leeftijd
In vrouwen was langer totaal antibioticagebruik op 40-59- en op >60-jarige leeftijd significant geassocieerd met CVD risico op latere leeftijd, en antibioticagebruik op 40-59-jarige leeftijd met risico op CHD maar niet met stroke.
Duration and life-stage of antibiotic use and risk of cardiovascular events in womenLiteratuur - Heianza Y, Zheng Y, Ma W et al. - Eur Heart J 2019; doi:10.1093/eurheartj/ehz231
Introductie en methoden
Er is gesuggereerd dat blootstelling aan antibiotica gepaard gaat met een ongebalanceerde en gewijzigde samenstelling van de darmflora [1-3], wat geassocieerd is met cardiometabole afwijkingen [4]. Van macrolide antibioticagebruik is aangetoond dat het positief geassocieerd is met CV en plotse hartdood [5-16].
Een meta-analyse vond hoger risico op plotse cardiale sterfte, ventriculaire tachyaritmie en CV mortaliteit met macrolide antibioticagebruik (voor 3 dagen tot 1 jaar) [5]. Een andere studie gaf een hoger risico op myocardinfarct (MI) gedurende twee weken na initiatie van behandeling met claritromycine, in vergelijking met amoxicilline, maar dit risico was niet verhoogd tussen twee weken tot drie jaar na initiatie van antibioticagebruik [16]. Bovendien vond een meta-analyse een associatie van macrolide antibiotica met nadelige CV uitkomsten voor een korte follow-upduur (<30 dagen), terwijl deze associatie niet significant was voor een langere follow-upduur (>30 dagen tot >3 jaar) [7]. Deze data suggereren afzwakking van de nadelige CV effecten van antibiotica in de loop van de tijd.
Tot op heden ontbreken longitudinale data over het verband tussen duur van antibioticagebruik in verschillende levensfasen en CVD incidentie in een populatie met gemiddeld risico. Deze studie onderzocht daarom de associaties tussen duur van antibioticagebruik en de levensfase waarin dit optrad met CVD risico gedurende 8 jaar, met behulp van gedetailleerde informatie over cumulatief antibioticagebruik op volwassen leeftijd van de Nurses’ Health Study (NHS).
De NHS is een lopende cohortstudie met 121.701 vrouwelijke geregistreerde verpleegsters in de VS, die 30-55 jaar waren bij inclusie in 1976. Informatie over demografische- en leefstijlfactoren, medische voorgeschiedenis en ziektestatus waren zelf-gerapporteerd. In de huidige studie werden baseline data over antibioticagebruik verkregen van de vragenlijst uit 2004 (n=90.853). In totaal rapporteerden 57.726 vrouwen data over antibioticagebruik op 20-39-, 40-59- en op >60-jarige leeftijd. Exclusie was op basis van een voorgeschiedenis van MI, angina pectoris, stroke en kanker, waardoor uiteindelijk een studiepopulatie van 36.429 vrouwelijke deelnemers over bleef. Deelnemers werden gestratificeerd op basis van zelfgerapporteerde totale duur van antibioticagebruik: gebruik voor korte duur (geen, <15 dagen of 15 dagen tot 2 maanden) of gebruik voor lange duur (≥2 maanden) voor elke levensfase . Studie-uitkomst was incidente CVD, gedefinieerd als een samenstelling van CHD (niet-fataal MI of fataal CHD) en totale stroke (niet-fataal of fataal). Gemiddelde follow-up duur was 7.6 jaar.
Belangrijkste resultaten
Duur antibioticagebruik in verschillende levensfasen en risico op CVD
- Na correctie voor leeftijd was er een significante associatie van langer antibioticagebruik op >60-jarige leeftijd (P-trend=0.03) en op 40-59-jarige leeftijd (P-trend=0.001) met hoger risico op CVD, die significant bleef na correctie voor covariaten (respectievelijk P-trend=0.03 en P-trend<0.001).
- Er werd een hoger risico op CVD gezien in diegenen met langer gebruik op >60-jarige leeftijd (HR: 1.44, 95%CI: 1.13-1.85) of op 40-59-jarige leeftijd (HR: 1.39, 95%CI: 1.04-1.85), in vergelijking met individuen zonder antibioticagebruik. Na correctie voor covariaten bleef deze associatie significant voor lang antibioticagebruik op >60-jarige leeftijd (HR: 1.32, 95%CI: 1.03-1.70), maar niet op 40-59-jarige leeftijd.
- Er werd geen significante associatie van antibioticagebruik op 20-39-jarige leeftijd met CVD incidentie gezien, in vergelijking met diegenen zonder antibioticagebruik.
Duur antibioticagebruik in verschillende levensfasen en risico op stroke en CHD
- Antibioticagebruik voor<15 dagen of 15 dagen tot <2 maanden op 40-59-jarige leeftijd was geassocieerd met een hoger risico op CHD, in vergelijking met geen antibioticagebruik op 40-59-jarige leeftijd (respectievelijk HR: 1.56, 95%CI: 1.03-2.34 en HR: 1.65, 95%CI: 1.07-2.55).
- Totale duur van antibioticagebruik voor 15 dagen tot <2 maanden en ≥2 maanden na 40-jarige leeftijd was geassocieerd met een hoger risico op CHD (respectievelijk HR: 2.30 en HR: 2.00), in vergelijking met diegenen zonder antibiotica. Daarentegen was er geen significante associatie tussen totale duur van antibioticagebruik na 40 jaar en stroke, in vergelijking met geen antibioticagebruik.
- Er werden geen significante interacties gevonden tussen antibioticagebruik en overgewicht of obesitas, dyslipidemie, emfyseem of chronische bronchitis, postmenopauzaal hormoongebruik, of redenen voor antibioticagebruik voor respiratoire infecties op het CVD risico.
Conclusie
In deze cohortstudie met vrouwen was antibioticagebruik op 40-59-jarige en op >60-jarige leeftijd significant geassocieerd met CVD risico op latere leeftijd, terwijl antibioticagebruik op 20-39-jarige leeftijd niet significant geassocieerd was met CVD incidentie. Antibioticagebruik op 40-59-jarige leeftijd hield verband met een hoger risico op CHD, maar niet met een hoger risico op stroke. Mogelijk is er een link tussen cumulatief antibioticagebruik gedurende verschillende levensfasen en CVD incidentie bij vrouwen >60 jaar.
Referenties
1. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil. Gut 2016;65:1906–1915.
2. Modi SR, Collins JJ, Relman DA. Antibiotics and the gut microbiota. J Clin Invest 2014;124:4212–4218.
3. Reijnders D, Goossens GH, Hermes GD, et al. Effects of gut microbiota manipulation by antibiotics on host metabolism in obese humans: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cell Metab 2016;24:63–74.
4. Jie Z, Xia H, Zhong SL, et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun 2017;8:845.
5. Cheng YJ, Nie XY, Chen XM, et al. The role of macrolide antibiotics in increasing cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2015; 66:2173–2184.
6. Li X, Wang M, Liu G, et al. Association of macrolides with overall mortality and cardiac death among patients with various infections: a meta-analysis. Eur J Intern Med 2016;28:32–37.
7. Wong AYS, Chan EW, Anand S, et al. Managing cardiovascular risk of macrolides: systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2017;40: 663–677.
8. Bin Abdulhak AA, Khan AR, Garbati MA, et al. Azithromycin and risk of cardiovascular death: a meta-analytic review of observational studies. Am J Ther 2015;22:e122–e129.
9. Ray WA, Murray KT, Meredith S, et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004;351:1089–1096.
10. Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366:1881–1890.
11. Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013;346:f1235.
12. Svanstrom H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2013;368:1704–1712.
13. Svanstrom H, Pasternak B, Hviid A. Use of clarithromycin and roxithromycin and risk of cardiac death: cohort study. BMJ 2014;349:g4930.
14. Khosropour CM, Capizzi JD, Schafer SD, et al. Lack of association between azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2014;370:1961–1962.
15. Chou HW, Wang JL, Chang CH, et al. Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and beta-lactam/beta-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study. Clin Infect Dis 2015;60:566–577.
16. Wong AY, Root A, Douglas IJ, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016;352:h6926.