NVIVG 2017 | Cholesterolverlaging toen, nu en straks

Prof. dr. E.S.G. Stroes –internist, AMC, Amsterdam

LDL en andere apoB-bevattende lipoproteïnen hebben een centrale rol in de pathogenese van atherosclerose. Door middel van RCT’s met lipidenverlagende middelen en Mendeliaanse randomisatiestudies is bewezen dat dit causale factoren zijn in atherogenese. Verergerende factoren zijn ook beschreven, zoals roken, DM, hypertensie, oudere man zijn en verhoogd bloedsuikergehalte. Van laag plasma HDL-c niveau is niet bekend of het ook een uitlokkende factor is, of een ‘bystander’.40

//“Diverse studies tonen aan dat meer LDL-c verlaging meer voordeel oplevert - ook voorbij de door richtlijnen gestelde streefwaarden -, ongeacht de behandeling waarmee het lage LDL-c niveau is bereikt.”//

De ACC/AHA richtlijnen stellen dat het verlagen van LDL-c het risico op atherosclerotische CVD (ASCVD) vermindert, maar omdat er geen RCT’s zijn uitgevoerd om verschillende streefwaarden te vergelijken, is geen specifieke doelwaarde genoemd. Ze bevelen aan om mensen met hoog cholesterol, met CVD of met een hoog risico daarop te behandelen met een hoge dosis statine.41

Inmiddels is er veel veranderd; de focus verschuift van het behalen van een LDL-c doel naar LDL-c eradicatie, mogelijk met behulp van combinatietherapie. Het team van Brian Ference heeft beschreven dat de proportionele eventrisicodaling groter is bij een lager LDL-c dat door genetische factoren is bepaald, dan door farmacotherapie.42 Dus levenslang een lager LDL-c hebben geeft meer voordeel dan op latere leeftijd eenzelfde LDL-c niveau bereiken. Uit deze observaties zijn twee lessen te trekken. Je moet vroeg beginnen met LDL-c verlaging, om de cumulatieve blootstelling te beperken, en combinatietherapie biedt meer LDL-c verlaging en dus meer CV voordeel. De FOURIER studie heeft laten zien dat de PCSK9-remmer evolocumab 60% extra LDL-c verlaging gaf in patiënten die al statines kregen, en dit gaf 20% eventreductie (CV sterfte, MI, stroke, opname voor instabiele angina, of coronaire revascularisatie).32 Het CV voordeel blijkt direct gerelateerd aan de mate van LDL-c verlaging. Zowel statine- als niet-statinebehandelingen die werken via verhoging van LDL-receptorexpressie zijn geassocieerd met vergelijkbare risicoreducties van majeure vasculaire events per hoeveelheid daling van LDL-c (ofwel ze vallen op dezelfde regressielijn).43 CETP-remmers vormen overigens een uitzondering op dit rijtje; die leveren minder CV-voordeel dan verwacht op basis van de bereikte LDL-daling. Dit komt doordat CETP-remmers LDL niet verlagen door verhoogde klaring. ApoB-daling voorspelt CV reductie inderdaad beter, zoals gezien bij CETP-remming.44

Diverse studies tonen aan dat meer LDL-c verlaging meer voordeel oplevert - ook voorbij de door richtlijnen gestelde streefwaarden -, ongeacht de behandeling waarmee het lage LDL-c niveau is bereikt. Verkennende analyses laten zelfs nog extra risicodaling zien bij LDL-c <0.26 mmol/l, ten opzichte van ≥2.6 mmol/l, zonder veiligheidssignaal.45,46 Dit vormt de basis voor de verandering in behandelbeleid van doel-gestuurd naar LDL-eradicatie. Voor hoog-risicopatiënten kunnen hiertoe ook de duurdere middelen worden ingezet.

Naast betere LDL-c verlaging zal therapie ook op andere lipidendeeltjes worden gericht. Ook is LDL-c verlaging viaandere mechanismen in ontwikkeling. De ORION-1 studie onderzoekt bijvoorbeeld siRNA gericht tegen PCSK9; omdat dit productie van PCSK9-eiwit voorkomt, heeft dit effect op lange termijn: een enkele dosering inclisiran gaf na een half jaar nog 50% daling van LDL-c. Na twee injecties blijft deze daling nog langer stabiel. Het wachten is op veiligheidsuitkomsten op langere termijn.47

Lp(a) krijgt ook interesse, aangezien verschillende soorten studies een causaal verband hiervan met atherogenese hebben aangetoond. Momenteel is er geen behandeling om Lp(a) te verlagen, en het blijft een risicofactor ook al wordt LDL-c behandeld. Antisense behandeling voor Lp(a) is in ontwikkeling, en dit geeft een mooie daling van Lp(a). De eerste generatie gaf echter veel injectiesitereacties, maar dit is opgelost met een aangepaste tweede generatie antisense ¬moleculen.48 Deze nieuwe versie geeft bij bijna alle patiënten daling van Lp(a), dus een grote fase 3 studie wordt verwacht. Remnant cholesterol is ook causaal gerelateerd aan CVD-risico, suggereert Mendeliaanse randomisatie.49 Hogere triglyceriden zijn een epifenomeen van remnant cholesterol. ApoCIII antisense behandeling verlaagt triglyceriden en ook remnant cholesterol.50

Denkend aan de inzichten opgedaan in de CANTOS-, COMPASS- en FOURIER-studies, zal gepersonaliseerde behandeling in de toekomst steeds belangrijker worden, door respectievelijk IL-1β antilichamen om inflammatie te verminderen, betere antitrombotische therapie en potente LDL-c verlaging te benutten in patiënten die er het meest baat van zullen hebben. Stroes trekt een parallel met kankertherapie: eerst fenotyperen voordat de behandeling wordt gekozen. Na starten met hoge intensiteit statine, moet worden bepaald of iemands residueel risico gedreven wordt door inflammatie, lipiden of trombotisch risico, om op basis hiervan behandeling te kiezen. Uitstaande vragen zijn momenteel nog hoe de risico/voordeel-ratio wordt bepaald, en welke markers de keuze voor behandeling moeten bepalen.

Referenties

Bekijk de slides behorende bij deze presentatie Bekijk een Video waarin prof.dr. Stroes kort zijn presentatie samenvat