NVIVG 2017 | Lower lipids, higher glucose?

Dr. D. Preiss – MRC Population Health Research Unit, University of Oxford, Verenigd Koninkrijk

Dr. Preiss ging in op de interactie tussen lipiden en glucose. Er bestaat nog geen alomvattende theorie die de verschillende observaties van interactie kan verklaren. De HPS2-THRIVE studie liet bijvoorbeeld een toename van nieuwe diabetesdiagnoses zien, die relatief groot was gezien de kleine verandering in lipidenniveaus die de patiënten bereikten. Het is onduidelijk hoe, maar niacine lijkt het diabetesrisico te beïnvloeden.23,24 De JUPITER studie evalueerde rosuvastatinebehandeling en specificeerde vooraf nieuw optreden van DM als eindpunt, dit in tegenstelling tot eerdere trials. Een stijging hierin van 25% werd gezien met rosuvastatine, vergeleken met placebo.25 Resultaten van diverse andere trials laten gemiddeld 11% verhoging van het aantal diabetesgevallen zien bij statinebehandeling, en hoge intensiteit-behandeling geeft 12% hoger risico dan matige intensiteit statine.26,27 Desondanks zijn statines nog steeds relevant als de patiënt een indicatie heeft.

//“Ondanks wat genetische data suggereren, geven klinische studies vertrouwen dat PCSK9-remming geen extra diabetes veroorzaakt. ”//

Dit roept de vraag op of dit ‘diabetogene’ effect statinespecifiek is, of ook optreedt bij andere LDL-c verlagende middelen. Tevens rijst de vraag of er andere lipiden bij betrokken zijn. Genetisch onderzoek suggereerde dat ezetimibe (NPC1L1-gen) ook geassocieerd is met een iets hoger risico op T2DM.28 In de IMPROVE-IT was de toename van gevallen niet significant hoger,29 dus klinisch lijkt dit niet zo relevant. Genetische studies bieden ook inzicht in de interactie tussen LDL-verlaging en DM. Dragerschap van een of twee HMCGR-polymorfismen die gerelateerd zijn aan lagere LDL-c niveaus, is ook gelinkt aan een lager CVD risico. Een kleine stijging van gewicht, tailleomtrek, glucose/HbA1c, insuline en T2DM werd ook gezien. Dit is echter niet in die mate dat ernaar gehandeld moet worden.27,30

Mendeliaanse randomisatie-informatie over PCSK9-remming suggereert dat 1 mmol/L genetisch bepaald lager LDL-c 29% meer risico op een nieuwe diagnose DM geeft.31 Het is onzeker of ditzelfde te verwachten is met PCSK9-remming met een geneesmiddel. Dan de studiedata: in de FOURIER-trial werd een niet-significante 5% toename van nieuw DM gezien in evolocumab-behandelde patiënten.32,33 Behandeling met alirocumab had in de ODYSSEY trial geen effect op het ontstaan van DM.34 Dus ondanks wat genetische data suggereren, geven de klinische studies vertrouwen dat PCSK9-remming geen extra DM veroorzaakt.

Om te kijken of LDL-c per se een rol speelt in de ontwikkeling van DM, werd de prevalentie in FH patiënten vergeleken met die in niet-aangedane familieleden. FH patiënten bleken minder T2DM te rapporteren bij screening dan controles,35 en dit effect is sterker bij mutaties die leiden tot ernstiger vormen van FH. Hierbij moet worden opgemerkt dat ook bij een dergelijke genetische studie toch bias kan optreden, door verschillen in leefstijl. FH patiënten roken bijvoorbeeld minder vaak dan controles.

Niet alle observaties zijn eenvoudig te verklaren. Andere genetische studies toonden ook verbanden tussen lager genetisch bepaald LDL en hoger risico op DM, maar sensitiviteitsanalyses geven een gemengd beeld. HDL en triglyceriden leken geen uitgesproken rol te spelen.36 Ook aan genetisch onderzoek liggen allerlei aannames ten grondslag, dus voorzichtigheid bij de interpretatie is terecht. CETP-remming geeft ongeveer 20% LDL-c daling en dan is een hoger DM risico te verwachten. Met dalcetrapib werd echter geen effect op glucose en HbA1c gezien,37 en anacetrapib was geassocieerd met 11% daling van nieuw gediagnostiseerde DM.38 Torcetrapib liet 23% lager diabetesrisico zien op basis van glucose, HbA1c, insuline en gewicht, terwijl het ook een hogere mortaliteit met zich meebracht.39 Dus, de zwakke CETP-remmers lijken geen effect te hebben op het ontwikkelen van DM, terwijl de potentere versie antidiabetogeen lijkt.

Samenvattend lijken lipiden betrokken bij glucosemetabolisme, maar de relatie is complex en meer factoren spelen een rol. Ook komen de klinische studiedata niet overeen met inzichten op basis van genetische studies. Preiss is van mening dat deze observaties niet de richtlijnen moeten veranderen.

Referenties

Bekijk de slides behorende bij deze presentatie Bekijk een Video waarin Dr. Preiss kort zijn presentatie samenvat