NVIVG 2017 | Wanneer begrijpen we APS nu echt?

Prof. dr. H.C.J. Eikenboom – internist, Leids Universitair Medisch Centrum

Er worden veel verschillende afkortingen gebruikt voor het antifosfolipidensyndroom; APS wordt het meest gebruikt (ook hier), of PAPS voor primair APS en CAPS voor catastrofaal APS, en verder bestaan er nog afkortingen die specifieke antilichamen weergeven. Er wordt van APS gesproken als aan minimaal 1 klinisch criterium wordt voldaan, en APS kan trombotisch of obstetrisch (zwangerschapscomplicaties) van aard zijn.53 Daarnaast moet aan minimaal 1 labcriterium worden voldaan, op twee meetmomenten met ten minste 12 weken ertussen (hier wordt in studies vaak niet aan voldaan). APS kent ook veel non-criteria manifestaties, waaronder trombocytopenie, livedo reticularis, hartklepafwijkingen, en neurologische klachten (MS-achtige symptomen). Er gaan stemmen op om ook deze manifestaties in de diagnostische criteria op te nemen.

//“Er is geen uniform verstoorde pathway van APS bekend, wat de vraag oproept hoe dat medicamenteus aangepakt kan worden.”//

PAPS is idiopathisch, waarbij 5-10% alsnog systemische lupus erythematosus (SLE) ontwikkelt, dus wellicht was de APS dan toch een eerste uiting van ontwikkelend SLE. Bij secundair ontwikkelt 25-45% van de SLE patiënten antifosfolipide antilichamen (aPL). Hierbij worden vaker klinischemanifestaties van APS gezien. De prognose van SLE met aPL is slechter en er is een sterk verhoogd tromboserisico.

APS kan worden vastgesteld met behulp van assays die indirect het antilichaam cardiolipine detecteren, bijvoorbeeld met behulp van het antigeen anticardiolipine (aCL) of β2-glycoproteïne I (anti-β2GPI). Er zijn ook antilichamen die wel direct aan cardiolipine binden, maar deze zijn passagère, wat betekent dat de assay herhaald moet worden. Lupus anticoagulans (LA) wordt gebruikt voor een functionele test: er zijn twee fosfolipide-gevoelige stoltesten (APTT, dRVVT). Van APS wordt momenteel gedacht dat β2GPI en complementactivatie een rol spelen in de pathogenese.54 Van β2-GPI zijn inmiddels allerlei effecten beschreven (remt stollingsactiviteit, remt serotonineafgifte uit bloedplaatjes, anti-angiogene effecten, anti-apoptotisch), maar een heel specifieke functie van het eiwit is niet bekend.55 Antilichaambinding verandert de conformatie van β2-GPI naar een meer open, langgerekte structuur, hetgeen de affiniteit voor fosfolipiden verhoogt. β2-GPI bindt aan allerlei receptoren en celtypen (endotheel, monocyten, trofoblasten, plaatjes).56,57

Er is geen uniform verstoorde pathway bekend,58 wat de vraag oproept hoe dat medicamenteus aangepakt kan worden. Nu wordt eerst de veneuze trombose behandeld (LMWH, gevolgd door VKA met streef-INR 2-3). Gezien het hoge risico op recidief (10-30% per jaar) wordt langdurig of ‘levenslang’ behandeld. Eikenboom merkt echter op dat het niet duidelijk is of APS wel echt een veel hoger recidiefrisico met zich meebrengt dan bij afwezigheid van APS. Mensen met LA laten wel een hoger risico zien (OR: 2.83), maar met een erg breed betrouwbaarheidsinterval (0.83-9.64).59 Bij recidief veneuze trombose wordt de streef-INR opgehoogd naar 3-4. Alternatieven voor behandeling zijn het toevoegen van acetylsalicylzuur of LMWH. Bij arteriële trombose worden acetylsalicylzuur en VKA (streef-INR 2-3) gegeven. Ook hier is geen duidelijkheid over wat beter is.

Bij CAPS is sprake van uitgebreide microvasculaire trombose en multi-orgaanfalen. Dit is erg zeldzaam. Binnen 1 week ontstaat trombose in >3 orgaansystemen. De microvasculaire trombose wordt pathologisch bevestigd en aPL antilichamen kunnen worden aangetoond. De behandeling bestaat uit intensieve antistolling met heparine en continueren met VKA. Van de meeste behandelingen is de effectiviteit niet bewezen, maar vaak worden corticosteroïden gegeven en plasmaferese gedaan. Als er geen respons is op behandeling kan eculizumab of rituximab worden overwogen.

Obstetrische APS na herhaalde miskramen en foetale dood wordt behandeld met LMWH plus aspirine tijdens de gehele zwangerschap: dit lijkt een betere uitkomst te geven. Als alleen acetylsalicylsuur wordt gegeven, worden minder kinderen levend geboren (56% vs 74% met heparine). 60 Hierbij moet wel op gemerkt worden dat dit gebaseerd is op oude studies, het beste regime blijft onzeker.

Asymptomatisch dragerschap van aPL gaat gepaard met een incidentie van 1.86% trombo-embolische events per jaar, vs. 0.1% in de algemene bevolking. Acetylsalicylzuur blijkt niet effectief in de primaire preventie van deze events61. Momenteel wordt onderzocht wat NOACs hier kunnen bijdragen. De gerandomiseerde studies evalueren stollingsparameters in plaats van klinische eindpunten; bijvoorbeeld endogeen trombinepotentiaal. Het effect van verschillen hierin tussen NOACs en VKA op klinische effecten moet nog blijken. Rituxizumab is mogelijk effectief bij trombocytopenie en hemolytische anemie (non-criteria manifestaties). Tot slot is eculizumab mogelijk effectief gezien het effect ervan op complementactivatie.

Dus, in antwoord op de titel van de presentatie wanneer we APS nu echt begrijpen, moet Eikenboom antwoorden: “voorlopig nog niet!”.

Referenties

Bekijk de slides behorende bij deze presentatie Bekijk een video waarin Prof. Eikenboom zijn presentatie kort samenvat