Hartfalendag | Cardiogenetica en implicaties voor de dagelijkse praktijk

Bij de cardiogenetica speelt genetische counseling een belangrijke rol, waarbij de kans wordt berekend dat een kind een aandoening krijgt en preventiemaatregelen kunnen worden genomen. Hartziekten zijn vaak geassocieerd met autosomaal dominante mutaties, wat inhoudt dat een kind van iemand met een autosomaal dominante aandoening een kans van 50% heeft om de aanleg voor die aandoening te krijgen. Zowel mannen als vrouwen kunnen de aanleg doorgeven. Leeftijdsafhankelijke penetrantie speelt hierbij een rol, waarmee de kans op ziekteverschijnselen toeneemt bij hogere leeftijd [30]. De expressie van ziektesymptomen is afhankelijk van risicofactoren en verschilt tussen individuen. Het is daarom belangrijk om individuen met een hoog risico onder controle te houden, omdat de kans op ziekteontwikkeling op latere leeftijd altijd blijft.

HCM is in 60-70% van de gevallen geassocieerd met mutaties. Bij DCM is dit ongeveer een derde en bij aritmogene CM de helft [31]. Een deel van deze mutaties zijn wildtype en sommige ontstaan door exogene factoren. Tegenwoordig is het mogelijk om het hele genoom te sequencen, waarbij binnen 3-4 maanden >20.000 genen bekeken worden. Dr. Van Tintelen zei: “Waar we uiteindelijk naar toe werken is om ook stukjes DNA tussen genen in af te lezen. Deze exosomen kunnen genen aan/uit zetten en wel/niet laten aflezen en spelen hoogstwaarschijnlijk een grote rol in de uiting van ziekteverschijnselen In de toekomst kan deze informatie ook voor diagnostiek worden benut”.

Mutaties geven informatie relevant voor het stellen van een diagnose, prenataal onderzoek, overervingswijze, genotype-fenotype relatie voor behandeling en cascadescreening. Bij cascadescreening wordt gezocht naar mutaties in eerstegraadsfamilieleden van personen met het betreffende fenotype. Familieleden kunnen er zelf voor kiezen om zich wel of niet te laten onderzoeken. “In de praktijk zien we dat 45% van familieleden van een persoon met CM zich meldt. Dit gaat voornamelijk om mensen van wie familieleden plots zijn overleden aan ritmestoornissen” [32]. Het blijft lastig om vast te stellen of een mutatie de oorzaak is van een fenotype. Daarom zijn mutaties op basis van literatuur ingedeeld in klassen voor pathogeniciteit. In klasse 1-3 is er een kleine kans dat de mutatie tot het fenotype leidt. In klasse 4 is de mutatie waarschijnlijk (90-95%) pathogeen en in klasse 5 is de mutatie vrijwel zeker pathogeen (>95%). Mutaties in klasse 4 en 5 hebben dan ook de grootste klinische toepasbaarheid. Bij een mutatie in klasse 5 hoeven niet-dragers niet gevolgd te worden. Niet-dragers in klasse 4 worden voor de zekerheid wel gevolgd. Voor mutaties in klasse 1-3 is de waarschijnlijkheid voor een causaal verband te laag en deze individuen worden dan ook niet verder onderzocht.

Onderzoek naar vele genen tegelijk brengt ook nadelen met zich mee. Vaak wordt ook gekeken naar voor de betreffende aandoening irrelevante genen en bovendien kunnen afwijkingen worden gevonden die niet altijd ziekmakend zijn. Daarom wordt aanbevolen om alleen op afwijkingen in genen gerelateerd aan bekende ziekten in de familie te screenen. Als een afwijkend gen gevonden wordt, kan er getest worden op ziekte.

Sommige familieleden kiezen ervoor zich niet te laten testen op genetische mutaties. Van Tintelen: “Vaak heeft dit te maken met psychologische gevolgen, zoals angst en een negatief zelfbeeld na het vinden van een genetische afwijking. Toch zien we in analyses dat mensen die zich hebben laten onderzoeken vergelijkbare kwaliteit van leven laten zien in vergelijking met de algemene bevolking. Deze mensen geven aan te weten dat ze behandeld kunnen worden en dat geeft rust. Ook kinderen weten zich goed aan te passen op latere leeftijd” [33]. Een vraag die vaak gesteld wordt, is of het genetisch onderzoek gevolgen heeft voor de levensverzekering of arbeidsongeschiktheidsverzekering. In principe vraagt de verzekeraar niet naar ziekten en/of diagnostiek en hoeft een preventieve behandeling niet gemeld te worden. Alleen bij een levensverzekering boven het normaalgesproken verzekerde bedrag mag de verzekeraar vragen naar ziekten en/of diagnostiek. Uit onderzoek blijkt dat slechts 3% van de gevallen problemen ondervindt met de verzekering.

Van Tintelen concludeerde dat de DNA diagnostiek nog een grijs gebied kent en daarom moeten cardiogenetici en cardiologen nauw samenwerken om de waarschijnlijkheid van de oorzaak van een fenotype vast te stellen. “Vroeger werd een mutatie in een familie al gepubliceerd. Tegenwoordig beschikken we over enorme online databases die mutaties met klinische uiting vertonen. Een goede samenwerking en goede communicatie zijn dus essentieel”.

Referenties

Faculty

Dr. Peter van Tintelen – klinisch geneticus, UMCU, Utrecht

Bekijk de slides