Lipidendag | Lp(a) en PCSK9-remming: een nieuwe optie voor het verlagen van CV risico?

Prof. dr. Wouter Jukema gaf een korte introductie over Lp(a): een LDL-achtig partikel met het specifieke apolipoproteïne(a) (apo[a]) dat covalent gebonden is aan het apo[B] van het LDL-deeltje. Plasma Lp(a)-waarden worden grotendeels genetisch bepaald door het LPA-gen. Polymorfismen in de apo(a)-staart, die het gevolg zijn van een variërend aantal “kringle IV” herhalingen in het LPA-gen, bepalen de grootte van Lp(a). De grootte is omgekeerd gecorreleerd aan plasma Lp(a)-concentraties en CV risico. Lp(a) bestaat uit cholesterol en remt de secretie van het eiwit tissue plasminogeen activator (tPA), dat betrokken is bij de afbraak van bloedstolsels. Deze eigenschappen maken Lp(a) zowel atherogeen als protrombotisch. Daarnaast heeft dit LDL-achtige partikel ook pro-inflammatoire en pro-oxidante eigenschappen.

Lp(a) is in populatiestudies geassocieerd met coronaire hartziekte (CHD) en aortastenose. Een Mendeliaanse randomisatiestudie suggereert dat Lp(a) waarschijnlijk een causale risicofactor is voor CHD [20]. Verschillende medicatieklassen, waaronder PCSK9-remmers, blijken Lp(a)-waarden te kunnen verlagen. Er zijn echter nog maar weinig data die farmacologische verlaging van Lp(a) verbinden aan reductie van CV events.

Wanneer totaal cholesterol wordt gemeten, wordt ook het cholesterol in Lp(a) (Lp[a]-c) gemeten. Daarnaast is het lastig om Lp(a)-waarden te meten, omdat de staart in lengte varieert en daarmee de massa ook verschilt per isovorm. De massa van Lp(a) zegt niets over de hoeveelheid cholesterol in dit deeltje en een correctie voor staartlengte is daarom cruciaal.

De relatieve bijdrage van Lp(a)-c verlaging aan CV risicoreductie is lastig te beoordelen. Toch deden de onderzoekers van de ODYSSEY Outcomes [21] en FOURIER [22] trial een poging inzicht te krijgen in wat er met Lp(a) niveaus gebeurde na behandeling met PCSK9-remmers. De methode verschilde tussen de studies. De FOURIER trial onderzocht evolocumab in hoogrisicopatiënten die al met statines behandeld werden. Lp(a)-waarden werden op baseline en in week 12 en 48 gemeten. Baseline Lp(a)-waarden zijn niet normaal verdeeld in de studiepopulatie: er zijn maar weinig mensen met een hoog niveau. Daarom werden deelnemers ingedeeld in kwartielen voor Lp(a)-waarden: Q1 <14 nM, Q2 14-37 nM, Q3 38-165 nM, Q4 >165 nM. De FOURIER resultaten doen vermoeden dat in de placebogroep hoge Lp(a)-concentraties (Q4) met name een effect hebben op MI (HR adj: 1.31, 95%CI: 1.04-1.66), en minder op stroke en coronaire sterfte. Behandeling met evolocumab resulteerde in een absolute (11 nmol/L) en relatieve (26.9%) mediane reductie in Lp(a)-waarden na 48 weken. Kijkend naar de kwartielen, blijkt dat de absolute reductie groter is in diegenen met hogere Lp(a)-baselinewaarden. Deze trend is niet te zien bij de relatieve reductie, hetgeen logisch is gezien de asymmetrische verdeling van Lp(a)-waarden in de populatie. Interpretatie van deze resultaten is echter lastig, omdat PCSK9-remmers zowel LDL-c als Lp(a)-c verlagen.

De effectiviteit van evolocumab vs. placebo op CV sterfte, MI of stroke is niet significant verschillend tussen diegenen met baseline Lp(a)-waarden >mediaan en ≤mediaan. Wederom is dit mogelijk te verklaren door het feit dat evolocumab ook LDL-c verlaagt. Kijkend naar behaalde Lp(a)- en LDL-c-waarden, hebben diegenen met waarden van beide deeltjes

De ODYSSEY Outcomes evalueerde alirocumab in patiënten met een recent ACS en LDL-c ≥70 mg/dL ondanks intensieve of maximaal verdraagbare statinebehandeling. Alirocumabconcentraties werden aangepast om streefwaarden van LDL-c 25-50 mg/dL te behalen. De ODYSSEY Outcomes onderzoekers deden een mathematische poging om het effect van alirocumab op LDL-c en Lp(a) uit elkaar te trekken. Lp(a) werd gemeten met geautomatiseerde nefelometrie in mg/dL (deze waarden zijn niet te vergelijken met de waarden in FOURIER), LDL-c met Friedewald of bèta-kwantificatie waarbij LDL-c bestond uit gecorrigeerd LDL-c (LDL-c [corr]) en Lp(a)-c, met LDL-c [corr] gedefinieerd als LDL-c – 0.3 x Lp(a)-massa [23].

In patiënten behandeld met placebo, voorspelden baseline Lp(a)-waarden het risico op majeure nadelige cardiovasculaire events (MACE), en op CHD sterfte en niet-fataal MI. Wederom werd geen duidelijke relatie tussen baseline Lp(a) en stroke, CV sterfte en sterfte door alle oorzaken gezien. In de alirocumabgroep werd opnieuw een groter behandeleffect op MACE gezien in diegenen met hogere baseline Lp(a)-concentraties (Q4: -2,1%, Q3: -2.3%, Q2: 1.4%, Q1: 0.4%, P-interactie=0.0011). Baseline Lp(a)-waarden voorspelden de absolute verandering in Lp(a) met PCSK9-remming, in de zin dat bij een hogere baselineconcentratie een grotere daling gezien wordt. Baseline Lp(a) voorspelden echter niet de verandering van LDL-c waarden.

De onderzoekers verkenden wat de relatieve waarde is van de LDL-c verlaging en van de Lp(a) verlaging, in relatie tot klinische uitkomsten (eerste MACE event, en totale CV events en sterfte door alle oorzaken). Uit de resultaten bleek dat verandering in Lp(a) risico op MACE voorspelt, onafhankelijk van LDL-c gecorrigeerd voor baseline Lp(a)[corr]. De data suggereren dat bij 1 mg/dL reductie in Lp(a) de relatieve risicoreductie voor MACE 0.6% is, terwijl dit bij 20 mg/dL al 11.0% is. Opnieuw bleek dat het grootste voordeel met PCSK9-remming behaald wordt in diegenen met hogere baseline Lp(a)-waarden. De data doen vermoeden dat hoe hoger het Lp(a)-niveau, hoe groter het aandeel van Lp(a)-verlaging in MACE risicoreductie. In het 75e percentiel van ODYSSEY-deelnemers kon 27% van het effect van PCSK9-remming worden toegeschreven aan veranderingen in Lp(a)-waarden en 73% aan LDL-c [corr].

Jukema concludeerde dat verlaging van zowel Lp(a) als LDL-c [corr] met alirocumab onafhankelijk bijdraagt aan reductie in MACE en totale CV events, maar reductie in LDL-c [corr] blijft nog de dominante factor voor eventreductie.

Referenties

Faculty

Prof. dr. Wouter Jukema (Cardioloog, LUMC, Leiden)