Lipidendag | NAFLD-NASH, een vet probleem?

Er is de laatste jaren meer aandacht voor niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD) en de progressieve vorm van steatohepatitis (NASH). Het komt meer voor door samenhang met obesitas en diabetes en door een oudere populatie. Dr. Holleboom legde het beloop van deze ziekte uit. Het begint met geïsoleerde steatose, wat verder kan ontwikkelen tot NASH (giftig vet) en kan leiden tot fibrose of necrose en uiteindelijk cirrose [30].

Met een tijdlijn gaf Holleboom de progressie van onderzoek naar NASH aan; in 1981 werd de term NASH toegekend aan steatohepatitis in niet-drinkers. Sinds 2018 is NASH in de Verenigde Staten de eerste indicatie voor een levertransplantatie. De prevalentie van NAFLD is erg hoog [31]; in de VS hebben 64 miljoen mensen NAFLD, in Europa 52 miljoen, en in China wordt een sterke toename gezien in het aantal personen met NAFLD. De Rotterdam studie liet zien dat in 3041 personen uit de algemene populatie van >45 jaar, 5.6% significante lever fibrose had [32].

NAFLD-NASH kan worden beschouwd als de hepatische component van het metabool syndroom, waaraan centrale obesitas, insulineresistentie, het microbioom in de darmen, genetische factoren, en omgevingsfactoren (zoals dieet) bijdragen. De typische patiënt is een wat ouder persoon met gemengde hyperlipidemie. De belangrijkste driver voor NAFLD is insulineresistentie, dat leidt tot hyperinsulinemie en de novo lipogenese [30]. Er is een continue non-esterified fatty acids (NEFA) influx, onafhankelijk van voedinginname, en dus een metabole inflexibiliteit. Er is een sterke correlatie tussen insulineresistentie en percentage levervet [33]. NAFLD-NASH kan leiden tot atherosclerose en bij deze patiënten wordt atherosclerotisch CVD (ASCVD) gezien, wat de aandoening relevant maakt voor vasculaire internisten. Meta-analyses tonen aan dat NAFLD patiënten overlijden aan CVD [34,35]. Holleboom denkt dat dit komt door atherogene, gemengde dyslipidemie met hypersecretie van VLDL. De lever heeft verschillende manieren om overmaat van lipiden in NAFLD tegen te gaan, waaronder de secretie van TG-rijke apoB deeltjes (VLDL). Een Mendeliaanse randomisatiestudie liet zien dat een single-nucleotide polymorfisme (SNP) in het VLDL-secretiegen (TM6SF2) tot meer NASH en verminderde VLDL secretie leidt en uiteindelijk minder ASCVD. Een SNP in een ‘pure lipid droplet’-gen (PNPLA3) leidde tot meer NASH progressie, maar niet tot meer VLDL en ook niet tot ASCVD. Op basis van deze bevindingen vraagt hij zich af of NAFLD en ASCVD niet twee kanten zijn van dezelfde dyslipidemische medaille. Mogelijk is NAFLD een verkeerde term, en zou ‘cardiometabole leverziekte’ de lading meer dekken.

Aan de hand van drie casus liet Holleboom zien dat de patiëntenzorg voor NAFLD/NASH in Nederland beter kan. Er is vooral behoefte aan eerdere opsporing en management van deze patiënten om fibrose, cirrose en ASCVD te voorkomen. Stakeholders, waaronder hepatologen, cardiologen, endocrinologen, diabetesverpleegkundigen, huisartsen en diëtisten, zouden samen moeten werken om de zorg voor NAFLD-NASH patiënten te optimaliseren en patiënten eerder op te sporen en naar de hepatoloog te verwijzen. Omdat er nog geen farmacotherapie beschikbaar is, zijn diëtisten belangrijk.

De EASL-EASD-EASO hebben in 2016 een richtlijn gepubliceerd over hoe te handelen bij patiënten met NAFLD. Fibroscan (ultrasound transiënte elastografie) meet de stijfheid van de lever, wat een maat is voor steatose. Er zijn gevalideerde waarden bepaald voor stadia van fibrose en steatose voor classificatie van patiënten. Een validatiestudie die Fibroscan met biopten vergeleek in patiënten met verdenking op NAFLD toonde aan dat Fibroscan een betrouwbare methode is om niet-invasief leversteatose en -fibrose in NAFLD te bepalen [36]. De steatose-activiteit-fibrose (SAF)-score na een leverbiopt kan onderscheid maken tussen diagnoses NAFLD en NASH.

Holleboom besprak meerdere therapeutische strategieën die momenteel geëvalueerd worden en aangrijpen op verschillende processen: insulineresistentie (GLP-1 receptor agonisten [GLP-1 RA’s]), insulineresistentie en lipotoxiciteit (PPARagonisten), lipotoxiciteit (Acetyl-CoA carboxylase [ACC] remmer, selectieve thyromimetica), oxidatieve stress (vitamine E), activatie van galzuurreceptoren (farnesoid X receptor [FXR] agonisten), apoptose (apoptosis signal-regulating kinase 1 [ASK1] remmer), inflammatie en fibrogenese (duale chemokine CCR2/5 antagonist), microbioom in de darmen (butyrogene bacteria) [37,38].

Combinatietherapie is zeer waarschijnlijk de aanpak voor deze multifactoriële ziekte, zoals ook gezien bij diabetes, metabool syndroom, hypertensie en dyslipidemie. De ATLAS trial test een combinatie van ASK-1 remmer en FXR agonist. Verder zal in toekomstige trials niet alleen naar de lever gekeken moeten worden als eindpunt, maar ook naar CV uitkomsten.

Aanbevelingen voor management van NAFLD-NASH patiënten omvatten momenteel aanpassingen in het dieet (calorische restrictie, veel koffie, geen alcohol), bewegen, gewichtsverlies, glucoseregulatie, en CVRM. GLP-1 RA’s, pioglitazone en vitamine E kunnen als behandeling ingezet worden, en eventueel bariatrische chirurgie. De dialoog tussen hepatoloog en diabetoloog moet op gang komen om bewustwording van NAFLD-NASH te vergroten.

Holleboom eindigde zijn presentatie door te vertellen hoe het in de Amsterdam UMC is geregeld. Sinds mei 2018 is er een NAFLD polikliniek en lopen er verschillende onderzoeken, waaronder het ANCHOR cohort en het HELIUS cohort. Ook doen Amsterdam UMC basaal onderzoek naar NAFLD-NASH.

Referenties

Faculty

Dr. Onno Holleboom (Internist-endocrinoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC)