Lipidendag | Triglyceriden en hart- en vaatziekten: is er een relatie?

In lipidenland zijn remnant-cholesterol en triglyceriden (TG) volgens dr. Jeanine Roeters van Lennep ‘the next big thing’. Met heldere figuren scheen ze haar licht op eigenschappen van verscheidene lipoproteïnen die TG vervoeren in het complexe lipidenmetabolisme. In de darm ontstaan uit voedsel chylomicronen, die als chylomicron remnant (CR) naar de lever gaan en daar omgezet worden in VLDL en lipoproteïne(a) [Lp(a)]. Chylomicronen, CR’s, VLDL en VLDL remnants zijn TG-rijke deeltjes. Chylomicronen en grote VLDL-deeltjes passeren de vaatwand niet en zijn niet atherogeen. Daarentegen zijn HDL, LDL, Lp(a), IDL en CR’s en small VLDL wel atherogeen [8].

Mendeliaanse randomisatiestudies maken het mogelijk de relatie tussen genetisch bepaalde blootstelling aan een lipoproteïne en een eindpunt te onderzoeken, met zoveel mogelijk uitsluiting van confounding. Hierbij wordt gekeken naar een genetische variant die geassocieerd is met een risicofactor voor een bepaalde uitkomst. Dit kan in een vroeg stadium van onderzoek naar een specifiek deeltje inzicht geven of er sprake lijkt van een oorzakelijk verband. Met een Mendeliaanse randomisatiestudie is aangetoond dat genetische varianten van APOA5 die tot hogere TG-niveaus leiden, ook geassocieerd zijn met hoger risico op myocardinfarct (MI). De bevindingen zijn consistent met een causaal verband tussen verhoogde niveaus van remnant cholesterol bij hypertriglyceridemie (HRTG) en hoger risico op MI [9].

Er zijn genetische varianten bekend die TG-niveaus en het risico op coronair vaatlijden (CAD) beïnvloeden, door bijvoorbeeld een effect op lipoproteïne lipase (LPL)-activiteit. LPL hydrolyseert TG-rijke deeltjes. Het APOA5-eiwit zorgt samen met ApoC-II dat TG-rijke deeltjes binden aan een LPL-dimeer. Loss-of-function varianten van LPL en APOA5 verlagen LPL-activiteit, met als gevolg hogere TG-niveaus en een hoger CAD-risico. Er zijn ook genetische varianten met het omgekeerde effect, namelijk hogere LPL-activiteit. ApoC3 remt normaalgesproken LPL-activiteit. Het is inmiddels aangetoond dat loss-of-function mutaties in APOC3 geassocieerd zijn met lage TG-niveaus, evenals een lager risico op ischemische CVD [10]. Met ANGPTL4 loss-of-function mutaties wordt hetzelfde gezien [11]. Van LPL zelf is beschreven dat een gain-of-function variant geassocieerd is met een lager risico op CAD.

Het mechanisme is duidelijk, maar wat kunnen we ermee? Momenteel is een antisense molecuul gericht tegen APOC3 in ontwikkeling, dat LPL-activiteit stimuleert, met als gevolg dat TG-niveaus dalen. Er moet nog worden vastgesteld of dit effect heeft op klinische eindpunten. Ook zijn antilichamen gericht tegen ANGPTL4 ontwikkeld met hetzelfde effect.

Er is nu al een middel beschikbaar waarmee triglyceridenniveaus verlaagd kunnen worden. De placebo-gecontroleerde REDUCE-IT trial liet spectaculaire resultaten zien met tweemaal daags 2 g icosapent ethyl, een visolieproduct, in 8000 mensen met nuchtere TG van 1.52-5.63 mmol/L, LDL-c van 1-2.6 mmol/L en met CVD of diabetes en andere risicofactoren, die al statinebehandeling kregen. Tijdens een mediane follow-up van 4.9 jaar (max 6.2 jaar) werd 25% daling van het primaire eindpunt (CV sterfte, niet-fataal MI, niet-fatale stroke, coronaire revascularisatie en instabiele angina) gezien (17.2% vs. 22.0%). Voor het primaire eindpunt was number needed to treat (NNT) 21, en voor alleen harde eindpunten (CV sterfte, niet-fataal MI of stroke) was NNT 28 [12]. Roeters van Lennep noemde dit een grote stap ten opzichte van eerdere visolieproducten. Gebruik van visolie is verre van ideaal omdat gebruikers naar vis ruiken, en bovendien lieten studies alleen voordeel zien vóór de statinestudies. REDUCE-IT is daarom de eerste moderne trial die heeft aangetoond dat TG-verlaging CVD vermindert.

Mogelijk heeft icosapent ethyl ook invloed op andere processen; er wordt gesuggereerd dat het ook CRP verlaagt en invloed heeft op membraanstabilisatie. Meer studies zijn in aantocht om de effecten van icosapent ethyl op harde eindpunten te evalueren: RESPECT-EPA (secundaire preventietrial in Japanse populatie), EVAPORATE (effect op plaque) en STRENGTH (effect op MACE, icosapent ethyl plus statine). In het kader van residueel risico behandelen mogen TG’s dus ook zeker niet vergeten worden.

Referenties

Faculty

Dr. Jeanine Roeters van Lennep (Internist-vasculair geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam)