Impressie | Targeting PCSK9, expanding knowledge and targeting new frontiers

Prof. dr. John Kastelein besprak de effecten van PCSK9-remmers en nieuwste ontwikkelingen op het gebied van siRNA tegen PCSK9 en orale PCSK9-remmers.

Evolocumab is een monoclonaal antilichaam gericht tegen PCSK9 dat een LDL-c reductie van ~60% geeft, bovenop statines [17,18]. Evolocumab is veilig en wordt goed verdragen [18]. Evolocumab geeft een verlaging in CV uitkomsten van ~15% bij atherosclerotisch (AS)CVD patiënten op statines [18]. De grootste absolute risicoreducties werden gezien in patiënten met de grootste ziektelast. De relatieve risicoreductie op CV sterfte, MI of beroerte bij behandeling met evolocumab vs. placebo was 30% bij meervatslijden (HR: 0,70, 95%CI 0,58-0,84, P<0,001) en 27% bij perifeer arterieel vaatlijden (PAD) (HR: 0,73, 95%CI 0,59-0,91, P=0,0040) [19,20]. Evolocumab verlaagde niet alleen het risico op MACE, maar ook op majeure nadelige ledematen events (MALE) bij PAD (HR: 0,58, 95%CI 0,38-0,88, P=0,0093) [20].

Kastelein besprak vervolgens de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van siRNA gericht tegen PCSK9. De ORION-1 studie toonde aan dat twee injecties van 300 mg inclisiran op dag 1 en dag 90 leiden tot een veilige LDL-c verlaging van ≥50%, die ten minste 6 maanden aan hield [21]. Interimresultaten van de nog lopende open-label extensiefase van ORION-3 lieten een goede verdraagbaarheid en veiligheid zien van inclisiran gedurende 3 jaar. Tot na drie jaar werd geen afzwakking van het LDL-c verlagende effect gezien met twee injecties per jaar. Door slechts twee injecties per jaar is de therapietrouw zeer hoog. Lopende ORION trials onderzoeken het effect van inclisiran op MACE.

De ontwikkeling van orale PCSK9-remmers is momenteel gaande. Er wordt verwacht dat orale PCSK9-remmers therapiekosten zullen reduceren en een groter gebruiksgemak hebben voor de patiënt. De ontwikkeling van een orale PCSK9-remmer is echter uitdagend vanuit een biochemisch perspectief. Middelen zijn nu in ontwikkeling die aangrijpen op de voor PCSK9-activiteit noodzakelijke interactie tussen PCSK9 en heparaansulfaatproteoglycanen. ‘Small molecules’ verhinderen deze interactie, en in dieronderzoek werd al gezien dat dit LDL-c niveaus en plaqueburden verlaagt. First in-human trials worden verwacht.

Referenties

Bekijk de video