New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis.

Oldgren J, Wallentin L, Alexander JH et al.
Eur Heart J. 2013 Mar 6.

Achtergrond

Patiënten met acuut coronairsyndroom (ACS) blijven een verhoogd risico houden op terugkerende ischemische gebeurtenissen, ondanks evidence-based zorg inclusief revascularisatie en tweevoudige plaatjesremmende therapie. Orale vitamine K-antagonisten kunnen terugkerende ischemische aandoeningen voorkomen na ACS, maar geven een substantieel risico op bloeding. Bovendien zijn ze complex in het gebruik door veelvuldige interacties met andere medicijnen en voedsel, en omdat het monitoren van laboratoriumwaarden noodzakelijk is [1,2].
Nieuwe orale anticoagulentia (NOACs) zijn getest als antithrombotica na ACS, in combinatie met enkelvoudige of tweevoudige plaatjesremmende behandeling. Alle fase II-studies toonden een stijging van de incidentie van bloedingen wanneer NOACs werden gecombineerd met plaatjesremmende therapie, hoewel de effectiviteit van deze combinatie niet duidelijk was [3-6]. Sommige studies moesten vroegtijdig worden gestopt, in verband met een verhoogd risico op bloeding bij gebrek aan bewijs van effectiviteit. Dus, de netto winst van toevoeging van NOACs aan plaatjesremmers na ACS is onbekend.
Deze systematische meta-analyse evalueert de effectiviteit en veiligheid van toevoeging van directe thrombine- of factor-Xa-remming met een van de NOACs aan enkelvoudige (aspirine) of tweevoudige (aspirine en clopidogrel) plaatjesremmende therapie. Zeven dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase II en III studies leverden data voor analyse van 30866 patiënten met een recente ACS. Uitkomstmaten waren ernstige cardiovasculaire bijwerkingen en klinisch relevante bloedingen.

Belangrijkste resultaten

• Behandeling met orale anticoagulantia in patiënten die enkelvoudige plaatjesremmende behandeling krijgen, verminderde het aantal cardiovasculaire bijwerkingen gemiddeld met 30%. De frequentie van bloedingen was verhoogd met 79%.
• Bij patiënten die tweevoudige plaatjesremmende behandeling kregen, verminderde het aantal cardiovasculaire bijwerkingen gemiddeld met 13% na toevoeging van een orale anticoagulant. Toevoeging van anticoagulantia leidde tot een stijging van klinisch relevante bloedingen van 134%.
• De extra bescherming tegen cardiovasculaire bijwerkingen was groter wanneer een anticoagulant werd toegevoegd aan enkelvoudige plaatjesremmende behandeling (P = 0.03).
• De effecten op bloedingen waren kleiner wanneer een anticoagulant aan enkelvoudige plaatjesremmende behandeling werd toegevoegd (P = 0.02).

Conclusie

Toevoeging van een NOAC aan plaatjesremmende behandeling had een bescheiden daling in cardiovasculaire bijwerkingen tot gevolg, maar een aanzienlijke stijging in bloedingen. Dit effect was het meest uitgesproken in patiënten die tweevoudige plaatjesremmende behandeling ontvingen. Er werd weinig verschil gezien tussen behandeling met verschillende NOACs, of tussen de diverse studies. De afname van ischemische aandoeningen door NOACs was het meest veelbelovend wanneer NOACs werden toegevoegd aan enkelvoudige plaatjesremmende therapie. Echter, enkelvoudige plaatjesremmende therapie wordt bijna niet toegepast, omdat veel ACS patiënten een dotterbehandeling ondergaan of een stent krijgen, behandelingen waarvoor richtlijnen tweevoudige plaatjesremmende behandeling voorschrijven.
Verdere studies zijn noodzakelijk die NOACS evaluaren in combinatie met effectieve enkelvoudige plaatjesremmende therapie, of met een kortere duur van drievoudige antitrombotische therapie.

Redactioneel commentaar [7]

Deze meta-analyse over het gebruik van NOACs bovenop enkelvoudige of tweevoudige plaatjesremmende therapie na ACS bevestigt de verwachte stijging in bloedingen na toevoeging van een secundaire antithrombotische strategie, maar de effectiviteit is ook verhoogd, hoewel de verschillende trials een heterogeen beeld geven.
Een nadeel van deze meta-analyses is dat ook gegevens zijn geïncludeerd van NOAC doseringen die nooit fase III studies hebben gehaald, waardoor het risico op bloedingen wordt overschat.
Helaas is de meta-analyse niet op individuele patiëntgegevens gebaseerd, waardoor het moeilijk in te schatten is welke patiënten met ACS in aanmerking komen voor een NOAC boven op plaatjesremmende therapie. Hoewel Verheugt een specifieke situatie noemt waarin het duidelijk is welke antithrombotische strategie de voorkeur heeft, is de algemene conclusie dat veel nog onduidelijk is. Slechts directe vergelijkbare studies over secundaire preventie van ACS kunnen een definitief antwoord geven op de vraag of een enkele route (tweevoudige plaatjesremmende therapie) of een tweeledige route-strategie (tweevoudige plaatjesremmers met NOAC therapie) het meest effectief en veilig is.Verheugt verwacht echter niet dat zulke studies zullen worden uitgevoerd. De optimale dosering met NOACs bovenop plaatjesremmende therapie in de secundaire preventie van ACS blijft dus voorlopig nog onbekend. 

Referenties

1. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H.Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969–974.
2. van Es RF, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE. Aspirin and Coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:109–113.
3. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, Cools F, Crea F, Dellborg M, Fox KA, Goodman SG, Harrington RA, Huber K, Husted S, Lewis BS, Lopez-Sendon J, Mohan P, Montalescot G, Ruda M, Ruzyllo W, Verheugt F, Wallentin L. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877–2885.
4. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, Burton P, Poulter R, Misselwitz F, Hricak V, Barnathan ES, Bordes P, Witkowski A, Markov V, Oppenheimer L, Gibson CM. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29–38.
5. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, Tijssen JG, Van de Werf F, Wallentin L. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781–2789.
6. Steg PG, Mehta SR, Jukema JW, Lip GY, Gibson CM, Kovar F, Kala P, Garcia-Hernandez A, Renfurm RW, Granger CB. RUBY-1: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32:2541–2554.

7. Verheugt FW. Combined antiplatelet and novel oral anticoagulant therapy after acute coronary syndrome: is three a crowd? Eur Heart J. 2013 Mar 12. doi:10.1093/eurheartj/eht075

 

 

Abstract

Background
Oral anticoagulation in addition to antiplatelet treatment after an acute coronary syndrome might reduce ischaemic events but increase bleeding risk. We performed a meta-analysis to evaluate the efficacy and safety of adding direct thrombin or factor-Xa inhibition by any of the novel oral anticoagulants (apixaban, dabigatran, darexaban, rivaroxaban, and ximelagatran) to single (aspirin) or dual (aspirin and clopidogrel) antiplatelet therapy in this setting.

Methods and results
All seven published randomized, placebo-controlled phase II and III studies of novel oral anticoagulants in acute coronary syndromes were included. The database consisted of 30 866 patients, 4135 (13.4%) on single, and 26 731 (86.6%) on dual antiplatelet therapy, with a non-ST- or ST-elevation acute coronary syndrome within the last 7-14 days. We defined major adverse cardiovascular events (MACEs) as the composite of all-cause mortality, myocardial infarction, or stroke; and clinically significant bleeding as the composite of major and non-major bleeding requiring medical attention according to the study definitions. When compared with aspirin alone the combination of an oral anticoagulant and aspirin reduced the incidence of MACE [hazard ratio (HR) and 95% confidence interval 0.70; 0.59-0.84], but increased clinically significant bleeding (HR: 1.79; 1.54-2.09). Compared with dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel, adding an oral anticoagulant decreased the incidence of MACE modestly (HR: 0.87; 0.80-0.95), but more than doubled the bleeding (HR: 2.34; 2.06-2.66). Heterogeneity between studies was low, and results were similar when restricting the analysis to phase III studies.

Conclusion
In patients with a recent acute coronary syndrome, the addition of a new oral anticoagulant to antiplatelet therapy results in a modest reduction in cardiovascular events but a substantial increase in bleeding, most pronounced when new oral anticoagulants are combined with dual antiplatelet therapy.