General mechanisms of coagulation and targets of anticoagulants (Section I). Position Paper of the ESC Working Group on Thrombosis - Task Force on Anticoagulants in Heart Disease.
 

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.,
Thromb Haemost. 2013 Feb 28;109(4).
 

Achtergrond

Ondanks het wijdverbreide gebruik van anticoagulantia, voldoen deze niet in alle behoeften en blijft de ontwikkeling van nieuwe antistollingsmiddelen genoodzaakt. Een Task Force van stollingsexperts en klinische cardiologen is benoemd door de European Society of Cardiology (ESC) Working Group on Thrombosis. De Task Force schrijft meerdere overzichtsartikelen die het hele spectrum van gebruik van anticoagulantia bij hart- en vaatziekten bestrijken. Hier vatten we het artikel samen dat een overzicht geeft van stollingsprocessen, aangrijpingspunten van anticoagulantia en we bespreken kort epidemiologische data over het gebruik van anticoagulantia bij hart- en vaatziekten.
 

De stollingscascade en stollingsfactoren

Onder fysiologische omstandigheden onderhouden de gecoördineerde acties van bloedplaatjes, het stollingssysteem, fibrinolyse en de vasomotorrespons hemostase. Plaatjes en fibrine vormen snel een hemostatische trombus op de plaats waar vaatschade is ontstaan. Fibrine in de trombus heeft zijn eigen afbraak tot gevolg door plasmine-gemedieerde fibrinolyse, om uitbreiding van de trombus te voorkomen. Wanneer de delicate hemostatische balans is verstoord, wordt er te weinig of teveel fibrine gevormd, wat uiteindelijk kan leiden tot bloedingen of trombose.
Tissuefactor (TF) komt voortdurend tot expressie in cellen die de vaatwand en grote organen omgeven. Als TF met plasma in contact komt, bindt het stollingsfactor (F) VII/VIIa. Deze complexvorming op celoppervlakken start de stollingscascade. TF-expressie kan ook op gang komen door andere stimuli, waaronder ontstekingscytokinen, endotoxinen, groeifactoren en geoxideerde/gemodificeerde LDL, hetgeen bijdraagt aan trombose in bepaalde pathologische condities.
TF is in zeer lage concentraties aanwezig in de bloedbaan van gezonde individuen. Het wordt ook gevonden op circulerende membraanfragmenten, microparticles (MPs) genoemd. MPs dragen nog oppervlakte-antigenen afkomstig van de moedercel. MPs kunnen daarom een stollingsreactie initiëren en propageren. Verhoogde niveaus TF-dragende MPs werden gemeten in individuen die aan hart- en vaatziekten lijden of risicofactoren hiervoor hebben.
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is een andere regulerende factor van TF/FVIIa-geïnduceerde stolling, door remming van het TF/FVIIa-complex. TFPI wordt snel afgegeven aan de circulatie in reactie op onder andere trombine of heparinetoediening. Het effect van recombinant TFPI is getest in patiënten met ernstige sepsis. Sterfte door alle oorzaken was niet veranderd terwijl het risico op bloedingen was verhoogd. Toch heeft het mogelijk een gunstig effect in een specifieke patiëntensubgroep.
 

Initiatie, amplificatie en propagatie tijdens het stollingsproces.

Huidige visies op stolling beschrijven het als een aaneenschakeling van nauwkeurig gereguleerde reacties in drie opeenvolgende maar ook overlappende fases (deze worden in detail beschreven in het artikel).
In het kort; de initiatiefase vindt plaats op TF-dragende cellen die zijn blootgesteld na endotheelschade. Het proteolytische TF/FVIIa-complex activeert diverse factoren die vorming van het protrombinase complex tot gevolg hebben. Protrombine wordt vervolgens afgebroken tot trombine, het enzym dat verantwoordelijk is voor fibrinevorming. Vervolgens activeert trombine in de amplificatiefase de plaatjes, die zich hechten op de plaats van de vaatschade. Diverse stollingsfactoren worden afgegeven, die bijdragen aan trombinevorming. Dit proces wordt voortgezet in de propagatiefase. Trombine zet fibrinogeen om in fibrine. Fibrine vormt een netwerk dat plaatjesaggregaten stabiliseert tot een trombus.
Omdat er veel enzymen bij betrokken zijn, is trombinevorming een zichzelf versterkende cascade. Dit maakt het aantrekkelijk om vroeg in het  stollingsproces therapeutisch in te grijpen.
 

Natuurlijke antistollingsmechanismen

Remmende mechanismen beperken trombinevorming en fibrinevorming tot de plaats van vaatschade. Patiënten met familiaire tekorten van één van de remmende componenten ontwikkelen vaak tromboembolische complicaties. Meer inzicht in natuurlijke remming van stolling kan tot nieuwe strategieën leiden voor het ontwikkelen van anticoagulantia. Een aantal voorbeelden wordt beschreven in het artikel.
 

Stolling en inflammatie

Stolling en inflammatie zijn nauw verbonden processen. Sommige routes via welke stolling ontstekingsprocessen beïnvloedt, gaan via protease activated receptors (PARs). PAR-remmers zijn in ontwikkeling en PAR-1-gerichte therapieën zijn al getest in fase III trials.
 

Trombosemechanismen bij hartziekten

Diverse mechanismen kunnen leiden tot overmatige activatie van plaatjes en stolling, zodat verschillende doelgerichte antitrombotische strategieën kunnen worden aangewend. Verschillende trombotische situaties worden besproken in het artikel.
 

Doelwitten voor antistollingsmiddelen

Unfractionated heparin (UFH), low-molecular weight heparins (LMWH) en vitamine K-antagonisten (VKA) worden in de kliniek vaak gebruikt als anticoagulantia. Heparine bestaat uit een familie van veelvoudig gesulfateerde polysaccharideketens, waarvan sommigen kunnen binden aan de natuurlijk stollingsremmer antitrombine (AT). Door binding van AT worden ook andere stollingsfactoren en  –processen geremd, hoewel de klinische relevantie hiervan onduidelijk is. VKA interfereert met vitamine-K-afhankelijke stollingsfactoren, alsmede met de activatie van sommige natuurlijke anticoagulantia.
Er worden momenteel nieuwe geneesmiddelen geëvalueerd die ingrijpen in de initiatiefase van stolling, door remming van het TF/FVIIa-complex. Hoewel deze middelen veelbelovend leken in dierproeven en in vitro-studies, hebben de TF/FVIIa-remmers nog niet het stadium van de klinische trial bereikt.
Directe trombineremmers en directe stollingsfactorremmers worden kort besproken in het artikel en zullen in een toekomstige sectie van de serie overzichtsartikelen van de Task Force uitgebreid worden beschreven.
 

Epidemiologische data over antistollingstherapie

Anticoagulantia zijn een kernelement van de behandeling bij acuut coronair syndroom (ACS). De meerderheid van de mensen met ACS krijgt aspirine tijdens de ziekenhuisopnamen (90%), alsmede UFH/LMWH (~80%). Europese studies tonen echter variatie tussen landen aan in het gebruik van antistollingstherapie.
Orale anticoagulantia (OAC) blijven de beste behandeloptie om cardioembolie te voorkomen bij atriumfibrilleren (AF). VKA-behandelde AF-patiënten hadden minder vaak een ischemische beroerte dan patiënten die geen of plaatjesremmende therapie kregen, zo bleek uit een systematische analyse van ‘real world’-gegevens, terwijl de bloedingsfrequentie niet verschilde tussen de behandelingen. Een andere systematische studie liet zien dat veel AF-patiënten met een hoog risico op beroerte geen OAC kregen; zij worden dus onderbehandeld ten opzichte van de richtlijnen.
Een analyse van gegevens over risico op AOC-gerelateerde bloedingen bij AF is recent gepubliceerd door de European Heart Rhythm Association, met goedkeuring van de ESC working Group on Thrombosis. Het risico op OAC-gerelateerde bloedingen is multifactorieel, waarbij het grootste risico optreedt na de start van OAC-behandeling. De balans tussen het risico op bloeding en het risico op beroerte moet worden ingeschat voor iedere individuele patiënt, gebaseerd op de waarden en voorkeuren van de patiënt, alsmede het besef van de prognostische betekenis van bloedingen.
Hartfalen (HF) wordt ook geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie, cardio-embolische stroke en plotselinge dood, soms veroorzaakt door afsluiting van de kransslagader. Hoewel een systematisch review een lagere mortaliteit en minder CV aandoeningen liet zien in HF patiënten die worden behandeld met anticoagulantia, in vergelijking tot controlepatiënten, is er tot op heden geen aanleiding om anticoagulantia routinematig te gebruiken in HF patiënten.


De stollingscascade biedt diverse aangrijpingspunten voor behandelingen. Er zijn nieuwe OACs in ontwikkeling die op een specifiek punt in de stollingscascade aangrijpen. Wanneer deze nieuwe OACs gebruiksvriendelijker blijken, bieden ze mogelijk de oplossing voor de geconstateerde onderbehandeling.
 
 
Klik direct door naar dit artikel op Pubmed