New Oral Anticoagulants Increase Risk for Gastrointestinal Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis.

 
Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET
Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):105-112.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.041
 

Achtergrond

Nieuwe orale anticoagulantia (NOACs) zoals factor IIa- (trombine) of factor Xa-remmers zijn even effectief als huidige therapieën, zoals vitamine K-antagonisten en heparine. Anticoagulantia en plaatjesremmende middelen staan erom bekend dat ze een verhoogd risico op gastrointestinale bloedingen (GIB) met zich meebrengen [1-3]. Het gebruik van traditionele antitrombotische middelen vergt regelmatige controle van de international normalised ratio. NOACs hebben deze beperking niet. Sommige studies hebben echter een geïsoleerd hoger risico op GIB bij NOACs beschreven [4,5].
Deze systematische reviewstudie analyseerde de literatuur voor GIB risico toe te schrijven aan NOAC-gebruik. Niet alle studies rapporteerden GIB specifiek (19 studies, 44%, deden dit wel), dus werd ook het risico op klinisch relevante bloedingen geassocieerd met NOAC-gebruik beoordeeld. Totaal werden 43 trials geïncludeerd, betrekking hebbend op gegevens van 125354 patiënten.
 

Belangrijkste resultaten

• 1101 GIB events werden gerapporteerd in 75081 patiënten (1.5%, gegevens van 17 trials). Deze GIBs betroffen doorgaans ernstige bloedingen (89%).
• Het percentage GI bloedingen per studie was laag voor de NOAC-groep in studies over orthopedische ingrepen (0.1% voor NOAC, 0.2% voor controles), gemiddeld in trials over atriumfibrilleren (NOACs: 2.1%, controles: 1.6%) en diepe veneuze trombose/pulmonaire embolie (DVT/PE)(NOAC: 3.0% vs 1.9% bij controles), en hoog bij studies over acuut coronair syndroom (ACS)(NOAC: 5.3%, controle: 1.0%).
  Vier van de 17 studies liet een verhoogd risico op GIB zien bij NOACs in plaats van standaardbehandeling, 12 een vergelijkbaar risico en 1 een lager risico.

• Poolen van de resultaten gaf een hoger risico op GIB geassocieerd met NOACs: OR: 1.45, 95%CI: 1.07-1.97. Er was substantiële heterogeniteit. Veel van het verhoogde risico kon worden toegeschreven aan de twee trials over ACS (gepoolde OR: 5.21, 95%CI: 2.58-10.53). De gepoolde OR voor de twee trials die het risico op GIB in DVT/PE onderzochtten was 1.59, 95%CI: 1.03-2.44. Andere indicaties voor NOAC lieten geen verhoogd risico op GIB zien.

• Er werd geen verschil gezien in GIB risico tussen therapeutisch of profylactisch gebruik van NOACs.
• Het uitsluiten van studies die NOAC met placebo vergeleken in een sensitiviteitsanalyse, gaf vergelijkbare resultaten, met als uitzondering het risico op GIB bij DVT/PE, hetgeen niet langer statistisch significant verhoogd was (OR: 1.53, 95%CI: 0.99-2.36).
• Wanneer data van alle 43 studies werden geïncludeerd over klinisch relevante bloedingen, was het overall risico significant hoger bij gebruik van NOACs, in vergelijking tot standaardbehandeling (OR: 1.16, 95%CI: 1.00-1.34). Weer was er aanzienlijke heterogeniteit. Patiënten behandeld voor ACS lieten weer een verhoogd risico op bloedingen zien (OR: 2.06), terwijl andere indicaties geen verhoogd risico hadden.

• Het uitsluiten van studies die NOAC met placebo vergeleken in een sensitiviteitsanalyse gaf geen verhoogd risico op klinisch relevante bloedingen (OR: 0.98, 95%CI: 0.88-1.10).

Conclusie

NOACs waren geassocieerd met een matig verhoogd risico op GIB in vergelijking tot standaardbehandeling. Dit risico is het hoogst bij patiënten die behandeld worden voor trombose (ACS en DVT/PE). Het hogere risico in ACS is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat NOACs werden toegediend in aanvulling op andere antitrombotische medicatie, daardoor risico’s opstapelend.
Deze meta-analyse is gebaseerd op een selectieve groep patiënten met een hoog bloedingsrisico, dus het weerspiegelt mogelijk niet toekomstige patiënten in de dagelijkse klinische praktijk.
 

Redactioneel commentaar [6]

NOACs vormen een landmark vooruitgang in antistollingsbehandeling aangezien zij een aantal beperkingen van traditionele antitrombotische middelen niet meer hebben. Het verhoogde risico op GI bloedingen zoals gezien in deze meta-analyse liet aanzienlijke heterogeniteit zien, waarbij de indicatie een belangrijke bron bleek van die heterogeniteit. Terwijl patiënten met ACS en VTE veel van het verhoogde risico voor hun rekening leken te nemen, werd geen verhoogd risico op GIB gezien bij NOACs wanneer deze werden gebruikt voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren, of na orthopedische chirurgie.
Het grootste probleem met NOACs is dat er nog geen antidotum beschikbaar is. Specifieke middelen die de werking van NOACs teniet kunnen doen zijn in ontwikkeling, maar laten waarschijnlijk nog een tijd op zich wachten. Tot die tijd moeten artsen zich erg bewust zijn van NOAC gebruik en de daaraan verwante risico’s. Richtlijnen om management van acute bloedingen te ondersteunen dienen te worden ontwikkeld.
 

Referenties

1. Hallas J, Dall M, Andries A, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333:726.
2. Sung JJ, Kuipers EJ, Barkun AN. Gastrointestinal bleeding. Chichester, UK: Wiley-Blackwell; 2012.
3. Lanas A, Wu P, Medin J, et al. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastrointestinal bleeding in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:762–768e6.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–1151.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:1557–1559.
6. Heitman SJ, Mackay E, Hilsden R, Rstome A. Novel Oral Anticoagulants: Is the Convenience Worth the Risk? Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):42-45
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed