A statin-loaded reconstituted high-density lipoprotein nanoparticle inhibits atherosclerotic plaque inflammation

 
Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP et al.
Nat Commun. 2014 Jan 20;5:3065. doi: 10.1038/ncomms4065
 

Achtergrond

Ondanks het succes van preventieve gedragsveranderingen en lipideverlagende medicatie voor atherosclerose, blijft er een substantieel cardiovasculair restrisico, zelfs wanneer behandeldoelen worden behaald. Het risico op terugkerend acuut coronairsyndroom is groot bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, met name in het eerste jaar erna. Een recente studie suggereerde dat dit kan komen door een systemische respons op ischaemische schade, die inflammatie in de atherosclerotische plaques verergert [1].
Het inflammatoire proces, waarbij macrofagen betrokken zijn, kan resulteren in plaqueruptuur, als gevolg van productie van proteolytische enzymen die de extracellulaire matrix afbreken [2]. Plaque-inflammatie wordt daarom als therapeutisch doelwit beschouwd om atherothrombotische events [3].
De auteurs ontwikkelden een nano-medicine-gebaseerde strategie op basis van gereconstitueerd HDL (rHDL) nanodeeltjes die medicijnen in de athosclerotische plaques kunnen bezorgen. Er werd gekozen voor  statines als vracht op de rHDL deeltjes, gezien de immunomodulerende effecten in inflammatoire cellen [4-6]. Een hoge dosering statines verminderde plaqueformatie in een atherosclerotisch muismodel waarin statines geen invloed hadden op lipidenniveaus [7]. Bij mensen zijn deze hoge doseringen niet haalbaar in verband met nadelige effecten [8].
Deze studie evalueerde of intraveneuze toediening van statinegeladen rHDL nanodeeltjes ([S]-rHDL) de biobeschikbaarheid kan verbeteren door de aflevering van statines in de plaques te faciliteren in het apolipoprotein E-knockout (apoE-KO) muismodel voor atherosclerose.
 

Belangrijkste resultaten

• Cellulaire in vitro studies lieten zien dat [S]-rHDL de niveaus van de inflammatoire cytokinen monocyte chemotactisch eiwit 1 (MCP-1) en TNF-α verlaagde, en dat macrofaagviabiliteit afnam, vergelijkbaar met het toevoegen van statine.
• Het labelen van [S]-rHDL met twee verschillende gekleurde markers voor de corona en de kern maakte het mogelijk om de biodistributie te onderzoeken. Nanodeeltjes werden gezien in hart, aorta, lever, milt en nier, maar niet in spierweefsel.
• In apoE-KO muizen die 28 weken een hoog-cholesteroldieet hadden gehad, lieten duidelijke opstapeling van gelabeld [S]-rHDL zien in de vaatwand. Excisie van intacte aortas van muizen toonde aan dat gelabeld [S]-rHDL accumuleerde in regios die veel plaques bevatten.
• Statines beïnvloeden de bloedcholesterolwaarden niet niet apoE-KO muizen. Om alleen de effecten van [S]-rHDL op plaque-inflammatie te bestuderen, werden apoE-KO muizen 14 weken op een hoog-cholesteroldieet gezet, en ontvingen ze vervolgens tweewekelijkse infusies van [S]-rHDL, of ongeladen rHDL. Vaatwanddikte was hoger in de placebogroep. Totale plaque-oppervlakte in de [S]-rHDL-behandelde muizen was significant lager met 37% ten opzichte van placebobehandelde muizen (P=0.002), en met 28% ten opzichte van rHDL (P=0.006). Plaque-macrofaaginhoudnam af met 57% (P=0.001) na [S]-rHDL-behandeling in vergelijking met placebo, en met 40% ten opzichte van rHDL (P=0.03). Zoals verwacht werden geen verschillen tussen de groepen gezien in cholesterolinhoud van de thoracale aortas.
• Een korte termijn hoge dosis [S]-rHDL gaf bij muizen met vergevorderde atherosclerotische plaques een vermindering van totale plaqueoppervlakte van 34% ten opzichte van een hoge dosis rHDL (P=0.006) en een tendens richting een afname van 31% ten opzichte van placebo (P=0.053).
• mRNA expressieniveaus van monocyt-gerecruteerde en pro-inflammatoire genen waren duidelijk verminderd in plaquemacrofagen na [S]-rHDL behandeling, ten opzichte van toediening van orale statines en placebobehandeling.
• Inflammatoire protease activiteit was afgenomen in apoE-KO muizen die met [S]-rHDL waren behandeld, ten opzichte van placebo.

 

Conclusie

Deze gegevens tonen de krachtige plaatselijke anti-inflammatoire effecten van statine-geladen rHDL nanodeeltjes in atherosclerotische plaques. De nanodeeltjes accumuleren in de plaques en worden door macrofagen opgenomen, waarna zij de ontstekingsreactie van macrofagen onderdrukken. Het aantal macrofagen neemt af in de plaque na behandeling met zowel langdurig een lage dosis als korter een hogere dosis. Er werden geen toxische effecten waargenomen in spieren of de lever.
rHDL beschermt de statine voor katabolisme in het serum, wat de biologische beschikbaarheid verhoogt en [S]-rHDL kan de statine bij de plaque bezorgen. Dit is de eerste studie die aantoont dat lokaal afgeleverde statines anti-inflammatoire effecten hebben en de hoeveelheid plaques verminderen.
Bij mensen worden deze nanodeeltjes waarschijnlijk opgenomen door hepatocyten, en zullen ze de ​​statine LDL-receptorexpressie opreguleren, met een bijkomend therapeutisch effect: cholesterolverlaging. Voorspeld wordt dat [S]-rHDL nanotherapy ook in de kliniek veelbelovend is om plaque-ontsteking te onderdrukken in de kwetsbare periode na acuut coronair syndroom.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed

E-Learning • Raphaël Duivenvoorden

HDL-nanodeeltje met statine

In Nature Communications van 20 januari 2014 beschrijft dr. Raphaël Duivenvoorden (AMC Amsterdam) een innovatieve techniek om de kans op een recidief hartinfarct te verkleinen. Een HDL-nanodeeltje dat uit zichzelf de plaque in de vaatwand zoekt, wordt in een diermodel geladen met een statine waardoor de inflammatie in de plaque sterk afneemt.
 

Referenties

1. Dutta, P. et al. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis. Nature 487, 325–329 (2012).
2. Libby, P., Ridker, P. M. & Hansson, G. K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 473, 317–325 (2011).
3. Weber, C. & Noels, H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat. Med. 17, 1410–1422 (2011).
4. Kwak, B., Mulhaupt, F., Myit, S. & Mach, F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat. Med. 6, 1399–1402 (2000).
5. Weitz-Schmidt, G. et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat. Med. 7, 687–692 (2001).
6. Pahan, K., Sheikh, F. G., Namboodiri, A. M. & Singh, I. Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat
primary astrocytes, microglia, and macrophages. J. Clin. Invest. 100, 2671–2679 (1997).
7. Sparrow, C. P. et al. Simvastatin has anti-inflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering. Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 21, 115–121 (2001).
8. Armitage, J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 370, 1781–1790 (2007).