Results of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)

 
Gepresenteerd op het ESC Congres 2014 door: Milton PACKER (Dallas, US)
 
De PARADIGM-HF studie onderzocht het experimentele middel LCZ696 in patiënten met chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF). LCZ696 is het eerste middel in de klasse angiotensinereceptor-neprilysine-remmers (ARNI). Het middel is een chemische samenvoeging van een angiotensinereceptorblokker en een neprilysineremmer, die in het lichaam uiteen valt in de componenten, zodat zij apart hun werk kunnen doen. Het heeft diverse werkingsmechanismen op het neurohormonale systeem van het hart, waardoor niet alleen de belasting van het hart wordt verminderd, maar tevens herstel van de hartspier wordt gestimuleerd.
De PARADIGM-HF trial is een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III uitkomstenstudie die de effectiviteit en de veiligheid van LCZ696 (tablet) tweemaal daags vergeleek met enalapril, in bijna 8500 patiënten met HFrEF. De studie is specifiek ontworpen om te testen of LCZ696 het huidige standaardgebruik van ACE-remmers kan vervangen, naast gebruikelijke andere aanbevolen behandelingen. Het primaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot eerste optreden van ofwel CV sterfte of ziekenhuisopname voor HF. De PARADIGM-HF studie werd vroegtijdig afgesloten (na een mediane follow-up van 27 maanden) toen het samengestelde eindpunt was behaald in een interim analyse.
 

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt van CV sterfte en ziekenhuisopname voor HF was gedurende de follow-up tot 1260 dagen na randomisatie in toenemende mate lager bij behandeling met LCZ696 ten opzichte van enalapril (21.8% vs. 26.5%, HR: 0.80, 95%CI: 0.73-0.87, P=0.0000002), hetgeen een Number Needed to Treat (NNT) van 21 opleverde.
• Cardiovasculaire sterfte was ook in toenemende mate lager met LCZ696 (13.3% vs. 16.5% 1260 dagen na randomisatie: HR: 0.80, 95%CI: 0.71-0.89, P=0.00004, NNT=32).
• Het secundaire eindpunt sterfte door alle oorzaken was ook consistent lager gedurende de follow-up (17.0% vs. 19.8%), resulterend in HR: 0.84 (95%CI: 0.76-0.93, P<0.0001) met LCZ696 ten opzichte van enalapril op 1260 dagen na randomisatie.
• LCZ696 was ook effectiever dan enalapril in het verminderen van ziekenhuisopname voor HF (12,8% vs, 15,6%, HR: 0.79, P<0.0001), en in het verbeteren van symptomen en fysieke beperkingen van hartfalen.
• LCZ696 werd beter getolereerd dan enalapril, aangezien het de kans op hoesten, hyperkaliëmie of nierfalen verlaagde, en het de kans op stoppen met de medicatie door bijwerkingen verminderde.
  Hypotensie werd vaker gezien met LCZ696, maar dit leidde niet tot meer discontinuaties.
  Er werd geen verhoogd risico op ernstig angio-oedeem waargenomen.

Download McMurray PARADIGM NEJM 2014 CVGK.pptx

Conclusies

Zoals al verwacht op basis van het vroegtijdig stoppen van de studie, zijn de resultaten van LCZ696 erg positief ten opzichte van de huidige standaardtherapie van chronisch hartfalen met ACE-remmers. Waar ACE-remmers CV mortaliteit met 18% verlaagden, doet LCZ696 hier nog 20% bij op. Dr. Packer ging zo ver om te concluderen dat LCZ696 het huidige gebruik van ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers moet vervangen voor management van chronisch HF.
In de discussie na de presentatie tijdens de persconferentie werd gevraagd of er subgroepen zijn die mogelijk geen baat hebben bij deze ARNI. Het geobserveerde effect was verrassend consistent in alle onderzochte subgroepen. Er kon geen subgroepen worden geïdentificeerd voor wie dit voordeel niet geldt; ook Afro-Amerikanen vormen geen uitzondering.
Dr. Packer gelooft dat de ARNI de mate van progressie van HF ten positieve beïnvloedt, en dat het ziekenhuisopnames kan verminderen. Hij is overtuigd dat LCZ696 het natuurlijk beloop van de ziekte verbetert. Wanneer gevraagd of zij het eens zijn met Dr. Packer, antwoorden leden van het discussiepanel dat de gepresenteerde resultaten opmerkelijk en robuust zijn. Hoewel ze het volledige artikel willen lezen, zijn ze enthousiast over deze langverwachte bevindingen. Een lid pleit voor een Fast Track procedure voor goedkeuring in de VS.
 
Het artikel van McMurray et al. is vandaag gepubliceerd in NEJM.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

3 minuten educatie • 31-8-2014, ESC - Barcelona, 2014, Arend Mosterd

Met nieuw medicament langer leven voor hartfalenpatiënten

ESC Journaal De PARADIGM maakt een langgekoesterde wens werkelijkheid, zegt dr. Arend Mosterd (Amersfoort): een langer leven, minder ziekenhuisopnames en meer kwaliteit van leven.
 

Het ESC Journaal 2014 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van MSD.