Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated daily statin: results from the ODYSSEY COMBO II study

Gepresenteerd op het ESC Congres 2014 door: Christopher Paul CANNON (Boston, US)
 

Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II studies

Gepresenteerd op het ESC Congres 2014 door: Michel FARNIER (Dijon, FR)
 

Achtergrond

Statinebehandeling verlaagt het cardiovasculair risico van mensen met hoge LDL-cholesterolniveaus aanzienlijk. Een belangrijke vraag is sinds lange tijd of deze risicoreductie het gevolg is van de LDL-verlaging, of van statines per se. Ondanks de grote vooruitgang die is geboekt met lipidenverlagende middelen, blijft er echter een aanzienlijk residueel cardiovasculair risico.
Alirocumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PCSK9, dat getest wordt op zijn capaciteit om LDL-c niveaus verder te verlagen, in aanvulling op bestaande therapie. Zo’n 10 jaar geleden is PCSK9 ontdekt als gen dat in belangrijke mate het LDL-niveau en CV risico beïnvloedt. Mensen met PCSK9 loss-of-functie-mutaties hebben een zeer laag CV risico. Dat is de rationale om remmers van PCSK9 te ontwikkelen.
Het ODYSSEY klinische trialprogramma evalueert alirocumab in aanvulling op standaard-lipidenverlagende therapie, in patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie (HeFH, trials ODYSSEY FH I, FH II en HIGH FH) of patiënten met hoog of zeer hoog cardiovasculair (CV) risico (trials ODYSSEY COMBO I, COMBO II, OPTIONS I, OPTIONS II en LONG TERM). De ODYSSEY COMBO II,en FH I en FH II werden direct na elkaar gepresenteerd en gezamenlijk besproken.   
ODYSSEY COMBO II is een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep-studie die alirocumab vergelijkt met ezetimibe in patiënten met een hoog cardiovasculair risico met hypercholesterolaemie die niet voldoende onder controle is met statinebehandeling. Daling van LDL-c niveaus werd geanalyseerd na 24 weken behandeling met alirocumab of ezetimibe, in aanvulling op statinebehandeling.
De ODYSSEY FH I en FH II evalueerden de effectiviteit (LDL-c reductie) en veiligheid van 24 weken alirocumab vs. placebo in aanvulling op lipidenverlagende behandeling in patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie (HeFH) die niet voldoende onder controle is met hun lipidenverlagende behandeling.
 

Belangrijkste resultaten

ODYSSEY COMBO II

• Na 24 weken werd een daling in LDL-c van 50.6% gezien met alirocumab, en van 20.7% met ezetimibe, beide in aanvulling op maximaal getolereerde statinebehandeling (LS gemiddeld verschil (SE) vs. ezetimibe: -29.8% (2.3), P<0.001).
• 77% van de patiënten behaalde de LDL-c streefwaarden, in vergelijking tot 45% van de ezetimibe-behandelde patiënten.
• 18% van de patiënten gerandomiseerd naar alirocumab had een dosisaanpassing nodig op basis van hun LDL-c niveau in week 12.
• De behaalde LDL-c daling met alirocumab was stabiel gedurende de 52 weken follow-up.
• 77% van de alirocumab-behandelde patiënten behaalde de LDL-c-streefwaarde, in vergelijking tot 45.6% van de patiënten in de ezetimibegroep.
• Typische statine-gerelateerde bijwerkingen werden in gelijke mate gezien in de behandelarmen.
  Kleine numerieke verschillen in relevante bijwerkingen werden geobserveerd, zoals meer geverifieerde CV events (4.8% vs. 3.7% in alirocumab vs. ezetimibe), meer injectie-sitereacties (2.5% vs. 0.8% met placebo-injectie), minder neurocognitieve stoornissen (0.8% vs. 1.2%), vaker ALAT > 3x ULN (1.7% vs. 0.4%) en creatine kinase >3x ULN (2.8% vs. 2.5%). De alirocumab-injecties werden over het algemeen goed verdragen en de therapietrouw met zelfinjecties was goed. 

ODYSSEY FH I en FH II

• FH I en FH II lieten respectievelijk een LS gemiddeld verschil (SE) in daling in week 24 ten opzichte van baseline LDL-c in vergelijking tot placebo zien van  -57.9% (2.7) en -51.4% (3.4).
• Ongeveer 40% van de patiënten in FH I en FH II kreeg een hogere dosis in week 12.
• In week 24 had 72.2% van de hoogrisico-patiënten de streefwaarde van LDL<2.51 mmol/L behaald (vs. 2.4% van de patiënten op placebo), en 81.4% van de patiënten met een zeer hoog risico behaalde LDL<1.81 mmol/L (vs. 11.3% op placebo).
• De behaalde LDL-c dalingen bleven consistent gedurende 52 weken follow-up.
• Bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de behandelgroepen, met kleine numerieke verschillen. 3.1% van de patiënten op alirocumab en 3.7% van de patiënten die een placebo-injectie kregen, stopten met de behandeling in verband met bijwerkingen.

Conclusie

Deze ODYSSEY studies laten zien dat alirocumab een aanzienlijke daling van LDL-c geeft ten opzichte van goede standaardtherapie, in patiënten met een hoog CV risico door onvoldoende gecontroleerde hypercholesterolaemie (inclusief HeFH patiënten). Door alirocumab behaalden meer patiënten de LDL-c-streefwaarden.
Alirocumab werd over het algemeen goed verdragen en het aantal patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen was erg gering. De kleine numerieke verschillen in bijwerkingen tussen de behandelgroepen worden in verschillende richtingen waargenomen in de individuele studies. Wanneer de vier nu gepresenteerde studies tezamen worden geanalyseerd, worden geen significante verschillen gezien tussen de behandelgroepen.
Gezien de effectiviteit van alirocumab in aanvulling op statines, zien de betrokken onderzoekers dat alirocumab een veelbelovend middel is om het residuele CV risico van statinebehandelde patiënten verder te verlagen. Zij erkennen dat LDL-c een surrogaat-eindpunt is; het is het beste dat ze op dit moment hebben. Natuurlijk moeten we de resultaten ten aanzien van klinische uitkomsten afwachten, maar zeer waarschijnlijk is het LDL-niveau ook belangrijk: zijn beide aspecten belangrijk.  
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

3 minuten educatie • 31-8-2014, ESC - Barcelona, 2014, Marco Alings

Nieuwe PCSK9-remmer geeft prachtige reductie LDL

ESC Journaal In de tweede Hot Line op zondag werden drie studies gepresenteerd met alirocumab, een nieuwe PCSK9-remmer. Dr. Marco Alings (Breda) zag een prachtige reductie van het LDL-cholesterol, maar doet een oproep om voorzichtig te zijn met de posthoc analyse van de cardiovasculaire events.

Het ESC Journaal 2014 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van MSD.