Long-term safety, tolerability and efficacy of alirocumab versus placebo in high cardiovascular risk patients: first results from the ODYSSEY LONG TERM study in 2,341 patients

Gepresenteerd op het ESC Congres 2014 door: Jennifer ROBINSON (Iowa City, US)

Achtergrond

Alirocumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PCSK9, dat getest wordt op zijn capaciteit om LDL-c niveaus te verlagen. De ODYSSEY LONG TERM studie is onderdeel van het ODYSSEY klinische trial programma om alirocumab in aanvulling op standaard lipidenverlagende therapie te evalueren bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico.
In de ODYSSEY LONG TERM studie werd de veiligheid en verdraagbaarheid van alirocumab op de langere termijn geëvalueerd, in hoogrisico patiënten met hypercholesterolaemie (incl. heterozygote familiaire hypercholesterolaemie) die niet goed onder controle zijn met standaard lipidenverlagende therapie. Ongeveer 1250 patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar alirocumab 150 mg Q2W SC of placebo Q2W SC, in aanvulling op maximaal getolereerde statinebehandeling en eventueel aanvullende lipidenverlagende behandeling. Veiligheidsparameters en verandering van LDL-c niveaus werden gemeten tot maximaal 20 maanden. De hier gepresenteerde gegevens betreffen analyse van het primaire eindpunt na 24 weken en een vooraf gespecificeerde analyse na 52 weken, na een gemiddelde behandelduur van 65 weken in beide behandelarmen (86% van de patiënt had 52 weken behandeling volbracht).
 

Belangrijkste resultaten

• Alirocumab liet een sterke daling van LDL-c zien in week 24 ten opzichte van baseline (LS gemiddeld verschil (SE) ten opzichte van placebo: -61.9% (13), P<0.0001).
• 81% van de patiënten met een hoog of zeer hoog CV risico gerandomiseerd naar alirocumab (vs. 9% op placebo) behaalden de betreffende LDL-c streefwaarde (<1.8 mmol/L voor zeer hoogrisico en <2.6 mmol/L voor hoogrisico patiënten). Ongeacht het risiconiveau, behaalde 79% van de patiënten op alirocumab LDL<1.8 mmol/L, ten opzichte van 8% op placebo.
• Het aantal relevante bijwerkingen was over het algemeen vergelijkbaar tussen alirocumab- en placebobehandelde patiënten. Kleine numerieke verschillen werden opgemerkt, zoals dat er meer neurocognitieve aandoeningen werden opgemerkt met alirocumab (1.2%) dan met placebo (0.5%).
• Een posthoc analyse van geverifieerde cardiovasculaire behandeling-geïnduceerde bijwerkingen, die overeenkomt met het primaire eindpunt van de nog lopende ODYSSEY OUTCOMES trial, laat een consistent lagere incidentie van events zien met alirocumab ten opzichte van placebo gedurende ten minste 52 weken follow-up (Cox model analyse: HR: 0.46, 95%CI: 0.26-0.82, nominale P < 0.01).

Conclusie

De ODYSSEY LONGTERM studie is de totnogtoe grootste en langste evaluatie van een PCSK9-remmer. De studie toont aan dat alirocumab in aanvulling op standaard lipidenverlagende therapie effectieve LDL-c verlaging geeft in patiënten met een hoog risico, en dat een grote meerderheid van de patiënten de LDL-c streefwaarden bereikt. Alirocumab wordt goed getolereerd en de bijwerkingen zijn vergelijkbaar met een placebobehandeling.
Er werden iets meer neurocognitieve aandoeningen gedocumenteerd in alirocumab-behandelde patiënten dan in de placebogroep. In de ODYSSEY COMBO II, FH I en FH II studies werd een numeriek verschil in de andere richting gezien, dus minder neurocognitieve stoornissen met alirocumab. Wanneer alle gegevens van deze vier gepresenteerde studies worden samengevoegd, is er geen veiligheidssignaal dat alirocumab tot neurocognitieve problemen leidt.  
In de discussie tijdens een persconferentie werd de heterogeniteit van de LDL-respons tussen patiënten opgemerkt, en werd gevraagd naar eventuele risico’s van een daling van het LDL-niveau tot minimale hoeveelheden. De IQR in een van de studies heeft een ondergrens van ongeveer 0.7 mmol/L, volgens een van de onderzoekers, en deze patiënten lijken geen problemen te hebben. Deze zeer lage LDL-niveaus lijken veilig. Omdat deze nu vaker bereikt kunnen worden met beschikbare middelen, zijn lage cholesterolniveaus onderwerp van een groeiende belangstelling.
Als voorschot op de nog lopende ODYSSEY OUTCOMES trial, liet een posthoc analyse nu al een verlaging van CV events zien met alirocumab ten opzichte van placebo. Dit zal moeten worden bevestigd in de uitkomststudie.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

3 minuten educatie • 31-8-2014, ESC - Barcelona, 2014, Marco Alings

Nieuwe PCSK9-remmer geeft prachtige reductie LDL

ESC Journaal In de tweede Hot Line op zondag werden drie studies gepresenteerd met alirocumab, een nieuwe PCSK9-remmer. Dr. Marco Alings (Breda) zag een prachtige reductie van het LDL-cholesterol, maar doet een oproep om voorzichtig te zijn met de posthoc analyse van de cardiovasculaire events.

Het ESC Journaal 2014 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van MSD.