Ivabradine in patients with stable coronary artery disease without clinical heart failure: The results of SIGNIFY

Gepresenteerd op het ESC Congres 2014 door: Kim FOX (London, GB)
 

Achtergrond

In de BEAUTIFUL studie werd een lagere frequentie van ziekenhuisopname voor fataal/niet-fataal myocardinfarct (MI) gezien in patiënten met stabiele coronaire hartziekte en linker ventrikel systolische dysfunctie (LVSD) en met een hartslag van ten minste 70 bpm, die werden behandeld met ivabradine ten opzichte van placebo.
Op basis van deze uitkomsten werd de dubbelblinde multicenter SIGNIFY studie opgezet, om het effect van ivabradine op cardiovasculaire events te evalueren in bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte zonder klinisch hartfalen. Meer dan 19000 patiënten met een hartslag van tenminste 70 bpm werden geïncludeerd en gerandomiseerd naar ivabradine (startdosis 5 mg, verhoogd naar maximaal 10 mg met als doel hartslagreductie tot 55-60 bpm) of placebo. Slechts vier patiënten waren lost-to-follow-up. Er was een hoge frequentie van eerder doorgemaakt MI (73% in beide behandelgroepen) en van andere CV risicofactoren. Patiënten werden goed volgens richtlijnen behandeld.

 
Belangrijkste resultaten

• Er werd een stabiele gemiddelde hartslagdaling bereikt van 9.7 bpm (95%CI: -10.0 tot -9.6) met ivabradine, gedurende de 42 maanden durende follow-up.
• Het primaire samengestelde eindpunt van reductie van incidentie van CV sterfte of niet-fataal MI met ivabradine (rate: 3.03% PY) vs. placebo (rate: 2.82% PY) werd niet behaald (HR: 1.08, 95%CI: 0.96-1.20, P=0.20).
• De incidentie van CV sterfte was ook niet lager met ivabradine (1.49% PY) dan met placebo (1.36% PY, HR: 1.10, 95%CI: 0.94-1.28, P=0.25).
• Er was een hoge incidentie van complicaties, waaronder symptomatische bradycardie (7.9% met ivabradine vs. 1.2% met placebo), asymptomatische bradycardie (11.0% vs. 1.3%), atriumfibrilleren (5.2% vs. 3.8%) en fosfenen (5.4% vs. 0.5%).
• In een vooraf gespecificeerde analyse in een angina-subpopulatie (CCS klasse> II) werd een hogere incidentie van het primaire eindpunt gezien (3.37% PY met ivabradine vs. 2.86% PY met placebo, HR:1.10, 95%CI: 1.03-1.35, P=0.018.
  Eenzelfde trend werd in deze subgroep gezien ten aanzien van de componenten van het primaire eindpunt (CV sterfte: HR: 1.16, 95%CI: 0.97-1.42, P=0.11, en niet-fataal MI: HR: 1.18, 95%CI: 0.97-1.42, P=0.09).
• Ivabradine gaf in deze subgroep een significante stijging van het percentage patiënten met een betere CCS klasse (24.8% vs. 19.4% met placebo, P<0.01), en een daling van het aantal patiënten dat electieve revascularisatie onderging (2.8% vs. 3.5%, HR: 0.82, P=0.058).

Conclusie

De resultaten zijn het tegenovergestelde van de hypothese die op basis van de BEAUTIFUL trial was gevormd. Op basis van deze onverwachte resultaten moet geconcludeerd worden dat het verlagen van de hartslag met ivabradine in patiënten met coronaire hartziekte zonder klinisch hartfalen het risico op CV sterfte of niet-fataal MI niet verlaagt. In de subgroep van patiënten met angina lijkt zelfs een stijging van dit type CV events te zijn. Wel leken symptomen in deze subgroep te verbeteren, alsmede de noodzaak voor electieve coronaire revascularisatie.
Tijdens de bespreking van deze studie werd benadrukt dat deze neutrale resultaten erg onverwacht waren, omdat eerder werd gedacht dat een lagere hartslag betere uitkomsten zou opleveren. Helaas moet worden geconcludeerd dat het vertragen van de hartslag bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte zonder hartfalen de ziekte niet afremt. De hogere frequentie van sterfte en niet-fataal MI in patiënten met subgroep is zorgelijk ten aanzien van gebruik van dit middel bij chronische stabiele angina. Verdere analyse van de data kan mogelijk helpen bij het verklaren van de overmaat aan events in de angina-subgroep. Mogelijk is een te hoge dosering van ivabradine (tot 10 mg per dag) niet goed geweest. De EMA zal de resultaten van de SIGNIFY studie analyseren om tot een oordeel te kunnen komen over de nodige stappen ten aanzien van de huidige marketing authorisatie van ivabradine.

Het artikel van Fox et al. is gepubliceerd in NEJM

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Bekijk ook:

3 minuten educatie • 31-8-2014, ESC - Barcelona, 2014, Hans Kragten

Onverwachte resultaten in studie met ivabradine

ESC Journaal Dr. Hans Kragten (Heerlen) zag de presentatie van de onverwachte resultaten van de SIGNIFY en constateert dat in deze groep patiënten kennelijk geen behoefte is aan ivabradine, maar dat het middel zinvol blijft bij patiënten met een zwakke hartspier en hartfalen.

3 minuten educatie • 31-8-2014, ESC - Barcelona, 2014, Freek Verheugt

SIGNIFY gaat richtlijnen veranderen

ESC Journaal De resultaten van de SIGNIFY zullen de richtlijnen gaan veranderen. Prof.dr. Freek Verheugt (Amsterdam) verwacht bij symptomatische stabiele angina een lagere indicatie dan de huidige 2a indicatie.

Het ESC Journaal 2014 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van MSD.