Brown fat activation reduces hypercholesterolaemia and protects from atherosclerosis development

 
Berbée JFP, Boon MR, Khedoe PPSJ et al.,
Nature Comm. March 2015  DOI: 10.1038/ncomms7356
 

Achtergrond

Bruin vetweefsel (brown adipose tissue: BAT) is metabool zeer actief weefsel, ook in volwassenen. Behalve in zogenoemde BAT depots, wordt bruin vetweefsel ook gezien in wit vetweefsel (white adipose tissue; WAT). Ontwikkeling van perifere, induceerbare bruine adipocyten, of beige/brite cellen, wordt bruining genoemd [1,2]. Zowel bruine als beige adipocyten zijn functioneel thermogeen en bevatten grote aantallen mitochondriën en kleine vetdruppels [3]. Blootstelling aan een lage omgevingstemperatuur activeert BAT door de afgifte van noradrenaline door sympathische zenuwen te stimuleren, hetgeen vervolgens bindt aan de β3-adrenerge receptor (β3-AR) op de membraan van de bruine adipocyt [4].
Activatie van bruine vetcellen en bruining van wit vetweefsel leidend tot thermogenese kan farmacologisch worden geïnduceerd met selectieve β3-AR agonisten, zoals CL316243 [4,5]. Recentelijk is ook in mensen aangetoond dat β3-AR agonisme BAT activeert en het energieverbruik verhoogt [6].
Activatie van BAT wordt gezien als veelbelovende therapeutische strategie tegen hypertriglyceridaemie en obesitas, omdat activatie van de β3-AR in bruine vetcellen leidt tot intracellulaire lipolyse van triglyceriden (TG) en afgifte van vetzuren aan het cytoplasma. Intracellulaire TG-voorraden in bruine vetcellen worden vervolgens snel aangevuld vanuit het plasma door verhoogde lipolyse van TG-rijke lipoproteïnen. Dit versnelt echter de vorming van mogelijk pro-atherogene cholesterolrijke remnants. Dit maakt het effect van BAT activatie op het cholesterolmetabolisme en de ontwikkeling van atherosclerose onderwerp van discussie.
Het APOE*3-Leiden.CETP muismodel is een goed gekarakteriseerd model voor atherosclerose, dat goed reageert op de lipidenverlagende en anti-atherogene effecten van statines, fibraten en niacine. Deze muizen hebben een vertraagde maar intacte klaring van lipoproteïne remnants door de lever. In deze studie werden de effecten van β3-AR-gemedieerde BAT activatie op het cholesterolmetabolisme en de ontwikkeling van atherosclerose onderzocht in E3L.CETP-muizen.
 
Belangrijkste resultaten

• BAT-activatie door β3-AR agonisme verlaagde niveaus van TG en totaal cholesterol in dyslipidaemische APOE*3-Leiden.CETP-muizen, hetgeen allebei het gevolg bleek van specifieke vermindering van de (V)LDL-fracties.
• β3-AR stimulatie versnelde de plasmaklaring van gelabelde VLDL-achtige deeltjes, als gevolg van verhoogde opname van TG-afgeleide vetzuren door BAT-depots, en in mindere mate WAT-depots, wat vervolgens leidde tot een versnelde opname van de gevormde cholesterolrijke lipoproteïne remnants door de lever. Lipolytische verwerking van VLDL door BAT stimuleert dus klaring van de gevormde cholesterolrijke remnants door de lever.
• Chronische BAT-activatie verminderde de grootte van atherosclerotische laesie-oppervlakte in het kleppengebied van het hart. Ook was de ernst van de laesies verminderd (meer milde laesies, minder ernstige), zonder de samenstelling (aandeel van collageen, vasculaire gladde spiercellen en macrofagen in de laesie) of de stabiliteitsindex van de laesie te veranderen.
• β3-AR-gemedieerde stimulatie van BAT verlaagde ook plasma TG in Ldlr^-/- en Apoe^-/- muizen, echter, de cholesterol- en atherosclerose-verlagende effecten werden niet waargenomen in deze muismodellen. Het vermogen van BAT om plasma (V)LDL-cholesterol te verlagen en vervolgens de ontwikkeling van atherosclerose te verminderen is dus direct afhankelijk van de versnelde LDLR-gemedieerde leverklaring van ApoE-bevattende lipoproteïne remnants.

Conclusie

Deze resultaten laten zien dat BAT-activatie de niveaus van atherogene lipoproteïnen verlaagt en de ontwikkeling van atherosclerose vermindert. In een muismodel voor hyperlipidaemie en atherosclerose verhoogde BAT-activatie de lokale lipolyse van TG-rijke lipoproteïnen en versnelde daarmee de klaring van de cholesterolrijke lipoproteïne remnants door de lever. Dit bleek afhankelijk van een intacte apoE-LDLR-gemedieerde klaringsroute van de lever. Hierdoor verminderde de grootte en de ernst van de atherosclerotische laesies. In muizen deficiënt in apoE of de LDLR, met dus een defecte apoE-LDLR-gemedieerde klaringsroute, gebeurde dit niet.  
De auteurs stellen dat in volgende studies BAT-activatie gecombineerd moet worden met strategieën die de LDLR expressie in de lever verhogen zoals statines en PCSK9 remmers, zodat het therapeutisch potentieel verder onderzocht kan worden.
 
Vind dit artikel online bij Nature Communications
 

References

1. Wu, J., Cohen, P. & Spiegelman, B. M. Adaptive thermogenesis in adipocytes: is beige the new brown? Genes Dev. 27, 234–250 (2013).
2. Bartelt, A. & Heeren, J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat. Rev. Endocrinol. 10, 24–36 (2014).
3. Shabalina, I. G. et al. UCP1 in brite/beige adipose tissue mitochondria is functionally thermogenic. Cell Rep. 5, 1196–1203 (2013).
4. Cannon, B. & Nedergaard, J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277–359 (2004).
5. Yoshida, T., Sakane, N., Wakabayashi, Y. et al. Anti-obesity and anti-diabetic effects of CL 316,243, a highly specific beta 3-adrenoceptor agonist, in yellow KK mice. Life Sci. 54, 491–498 (1994).
6. Cypess, A., Weiner L., Roberts-Toler C. et al. Activation of human brown adipose tissue by a β3-adrenergic receptor agonist. Cell Metab. 21, 33-38 (2015).

5. Yoshida, T., Sakane, N., Wakabayashi, Y. et al. Anti-obesity and anti-diabetic effects of CL 316,243, a highly specific beta 3-adrenoceptor agonist, in yellow KK mice. Life Sci. 54, 491–498 (1994).