Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature 

Dentali F, Riva N, Crowther M, et al
Circulation. 2012;126:2381-91. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410.

Achtergrond:

Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis, met een prevalentie van 5,5%, oplopend tot 17,8% bij personen van 85 jaar of ouder [1]. AF is een belangrijke risicofactor voor een beroerte [2], met een 30-daagse mortaliteit van 24% zonder behandeling [3]. Vitamine K-antagonisten (VKAs) zijn zeer effectief in het voorkomen van een beroerte, voornamelijk van ischemische oorsprong, bij patiënten met AF, wat resulteert in een 64% risicoreductie vergeleken met placebo en een 37% risicoreductie vergeleken met therapie met plaatjesremmers[4].

VKAs hebben echter significante beperkingen, in het bijzonder hun onvoorspelbare antistollingsreactie en tal van interacties met voedsel en medicijnen, waardoor regelmatige laboratoriumcontrole noodzakelijk is. Als gevolg daarvan wordt momenteel slechts ongeveer de helft van alle AF-patiënten die in aanmerking kunnen komen behandeld met VKAs [5].

In de afgelopen jaren zijn nieuwe orale anticoagulantia (NOACs), met inbegrip van directe trombineremmers (DTI) en factor Xa-remmers, ontwikkeld. Deze geneesmiddelen kunnen sommige van de beperkingen van VKAs [6] aanpakken en zijn vergeleken met warfarine voor de preventie van een beroerte en SE bij patiënten met AF [7-9]. Deze studies zijn gunstig voor de NOACs, maar toonden superioriteit ten opzichte van warfarine niet consistent aan, in het bijzonder wat betreft totale en vasculaire sterfte.

Deze studie evalueerde het klinisch voordeel van nieuwe orale anticoagulantia (NOACs) in vergelijking met vitamine K antagonisten voor de preventie van een beroerte of systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren. Een meta-analyse werd uitgevoerd van fase II en III gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin NOACs werden vergeleken met warfarine voor boezemfibrilleren, met behulp van MEDLINE en EMBASE tot juli 2012. Alle artikelen werden onafhankelijk beoordeeld door twee beoordelaars, waarbij resultaten werden beoordeeld van totale en cardiovasculaire mortaliteit, beroerte of systemische embolie, ischemische beroerte, grote en intracraniële bloeding, en myocardinfarct (MI).

Alle NOACs werden samengevoegd voor de vergelijking met warfarine, en relatieve risico's (RR's) voor de bovenstaande uitkomsten werden berekend. Een totaal van 12 studies werden geanalyseerd (drie dabigatran, vier rivaroxaban, twee apixaban, en drie edoxaban), waarin een totaal van 54.875 patiënten deelnamen.

Resultaten:

• In vergelijking met warfarine waren NOACs geassocieerd met een statistisch significante vermindering van de totale mortaliteit (5,61% vs 6,02%; RR, 0,89, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0.83 tot 0.96), cardiovasculaire mortaliteit (3,45% vs 3,65% , RR, 0,89, 95% CI, 0,82-0.98), en beroerte / systemische embolie (2,40% vs 3,13%; RR, 0,77, 95% CI, 0,70 tot 0,86).
• Geaggregeerde data voor alle NOACs toonden een significante vermindering van intracraniële bloeding (RR, 0,46, 95% CI, 0,39-0.56) en een trend naar minder ernstige bloedingen (RR, 0,86, 95% CI, 0,72 tot +1,02).
• Voor deze geaggregeerde gegevens werd er geen verschil waargenomen in optreden van MI.

Conclusie:

NOACs zijn geassocieerd met een overall klinisch voordeel vergeleken met vitamine K-antagonisten. Aanvullend onderzoek is nodig om deze bevindingen te bevestigen buiten de context van gerandomiseerde studies.

Totale en cardiovasculaire mortaliteit tijdens behandeling met orale anticoagulantia

Klik op tabel om te vergroten

Totaal aantal stroke en ischemische stroke tijdens behandeling met orale anticoagulantia

Klik op tabel om te vergroten

 

Totaal aantal bloedingen tijdens behandeling met orale anticoagulantia

Klik op tabel om te vergroten

Referenties

1. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J. 2006;27:949-953.
2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983-988.
3. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349:1019-1026.
4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.
5. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:160S-198S.
6. Ahrens I, Lip GY, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost. 2010;104:49-60.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010;363:1877.
8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
9. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992

Abstract

Background:
Novel oral anticoagulants (NOACs) have been proposed as alternatives to vitamin K antagonists for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Individually, NOACs were at least noninferior to vitamin K antagonists, but a clear superiority in overall and vascular mortality was not consistently proven.

Methods and results:
We performed a meta-analysis of phase II and phase III randomized, controlled trials comparing NOACs with vitamin K antagonists in patients with atrial fibrillation. The MEDLINE and EMBASE databases, supplemented with conference abstract books and www.clinicaltrials.gov, were searched up to the first week of July 2012 with no language restriction. Two reviewers performed independent article review and study quality assessment. Data on overall and cardiovascular mortality, stroke or systemic embolism, ischemic stroke, major and intracranial bleeding, and myocardial infarction were collected. NOACs were pooled to perform a comparison with vitamin K antagonists, calculating pooled relative risks (RRs) and associated 95% confidence intervals (CIs). We retrieved 12 studies (3 administering dabigatran, 4 administering rivaroxaban, 2 administering apixaban, and 3 administering edoxaban) enrolling a total of 54 875 patients. NOACs significantly reduced total mortality (5.61% versus 6.02%; RR, 0.89; 95% CI, 0.83-0.96), cardiovascular mortality (3.45% versus 3.65%; RR, 0.89; 95% CI, 0.82-0.98), and stroke/systemic embolism (2.40% versus 3.13%; RR, 0.77; 95% CI, 0.70-0.86). There was a trend toward reduced major bleeding (RR, 0.86; 95% CI, 0.72-1.02) with a significant reduction of intracranial hemorrhage (RR, 0.46; 95% CI, 0.39-0.56). No difference in myocardial infarction was observed.

Conclusions:
NOACs are associated with an overall clinical benefit compared with vitamin K antagonists. Additional research is required to confirm these findings outside the context of randomized trials.