NIV | SGLT2-inhibitie: Cardiovasculaire risico-interventie bij T2DM?

Dr. Adriaan Kooy behandelde de effecten van SGLT2-remming in diabetespatiënten. SGLT2-remmers verlagen reabsorptie van glucose in de proximale tubulus van de nier, waardoor meer glucose wordt uitgescheiden in de urine en de glucoseconcentratie in het bloed daalt.

Remming van SGLT2 heeft verschillende farmacologische effecten. Bij een verhoogde urinaire glucose-excretie van ~60-100 gram per dag, gaan ~240-400 kilocalorieën per dag verloren. Bij SGLT2-remming vindt volumedepletie plaats, omdat in de eerste 12 weken per dag zo’n 375 mL extra urine wordt geproduceerd. Er is meer natriurese, zonder dat serum natriumwaarden worden beïnvloed [2-4]. Deze farmacologische effecten leiden tot klinische veranderingen. SGLT2-remmers verlagen SBP met ~4 mmHg, lichaamsgewicht met ~2 tot 4 kg, triglyceriden met ~4%, en het visceraal vetvolume en (intramuraal) volume, waardoor arteriële stijfheid afneemt [5-7].

Waar voorheen alle aandacht uitging naar te hoge glucosewaarden in diabetespatiënten, weten we nu dat deze groep patiënten ook vaak te maken heeft met coronair vaatlijden, hypertensie, diabetische cardiomyopathie en overvulling. Daarom zijn diverse CV-uitkomstentrials met SGLT2-remming uitgevoerd in diabetespatiënten.

In het tweede deel van zijn presentatie besprak Kooy een meta-analyse (n=34322) van de drie placebo-gecontroleerde CV uitkomstentrials (CVOT’s) met SGLT2-remming in patiënten met T2DM. Deze meta-analyse geeft meer inzage in de effectiviteit en veiligheid van SGLT2-remmers in het algemeen en in specifieke subgroepen [8]. Geïncludeerde trials waren de EMPA-REG OUTCOME [9], CANVAS Program [10] en DECLARE-TIMI 58 [11] trials, met respectievelijk empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van atherosclerotische HVZ [ASCVD] vs. meerdere CV risicofactoren, met vs. zonder een voorgeschiedenis van HF en verschillende eGFR-niveaus. Studie-uitkomsten waren MACE, een samenstelling van CV sterfte of ziekenhuisopname voor HF (HHF) en de individuele componenten, en renale uitkomsten gedefinieerd als verslechtering van eGFR, eindstadium nierziekte of renale sterfte.

De meta-analyse toonde voordeel met SGLT2-remming op MACE voor T2DM patiënten met ASCVD (HR: 0.86, 95%CI: 0.80-0.93), wat voornamelijk werd gedreven door een reductie van risico op MI en CV sterfte. Personen zonder ASCVD maar met alleen risicofactoren lieten geen reductie van MACE zien (HR: 1.00, 95%CI: 0.87-1.16). Daarentegen werden sterke reducties gezien van HHF (HR met ASCVD: 0.71, 95%CI: 0.62-0.82 en HR zonder ASCVD: 0.64, 95%CI: 0.48-0.85) en progressie van nierziekte (HR met ASCVD: 0.56, 95%CI: 0.47-0.67 en HR zonder ASCVD: 0.54, 95%CI: 0.42-0.71). Het effect van SGLT2-remmers op HHF en renale uitkomsten is dus onafhankelijk van het wel of niet hebben van ASCVD. Het hebben van HF is niet bepalend voor het effect van SGLT2-remmers op HHF en CV sterfte in patiënten met diabetes.

In de drie trials werden verschillen in het behandeleffect op MACE gezien, die mogelijk verklaard worden door verschillen in studiepopulatie. In de EMPA-REG OUTCOME trial hadden alle patiënten ASCVD, terwijl in de CANVAS Program en DECLARE-TIMI 58 trials respectievelijk 65.6% en 40.6% van de patiënten HVZ bij baseline had. De meest representatieve T2DM populatie was die in de DECLARE-TIMI 58 trial [12].

De meta-analyse keek ook naar het effect van SGLT2-remming op HHF en nierziekte na vijf jaar, in individuen met meerdere risicofactoren, maar zonder ASCVD. Deze groep bleek een absolute risicoreductie (ARR) van HHF van 0.8% te hebben, wat gelijk staat aan een ‘number needed to treat’ (NNT) van 124. Voor de renale uitkomsten werd een ARR van 1.4% en een NNT van 73 gevonden. Kooy legde uit dat het uiteindelijk allemaal om levenslange risicoreductie en vroege interventie draait, waarbij het belangrijk is om de juiste behandeling voor de juiste patiënt te selecteren.

Hoe vertalen de resultaten van de meta-analyse zich naar de kliniek? In diabetespatiënten met meerdere risicofactoren (primaire preventie) zullen SGLT2-remmers effectief zijn in het beschermen van de nierfunctie en in het voorkomen van HHF, terwijl bij diabetespatiënten met ASCVD bij baseline (secundaire preventie) ook het risico op MACE kan worden verlaagd met SGLT2-remmers.

SGLT2-remmers geven dus CV voordelen in patiënten met diabetes. Deze medicatieklasse toont snelle CV effecten [13], wat een directe verbetering in hemodynamica suggereert. De CV uitkomsten zijn onafhankelijk van (veranderingen in) HbA1c-waarden [14].

Kooy sloot zijn presentatie af met de veiligheid van SGLT2-remmers. In de CANVAS trial werd een hoger risico op amputaties gevonden in patiënten met SGLT2-remmers, in vergelijking met placebo [11]. Vooralsnog zijn er echter geen aanwijzingen dat dit een klasse-effect betreft. Daarnaast werd diabetische ketoacidose gezien met SGLT2-remming en nam het risico op genitale infecties toe [8]. De incidentie van diabetische ketoacidose was echter zeer laag en vraagt om meer onderzoek. Effectiviteit en veiligheid van SGLT2-remmers bij diabetespatiënten waren bevestigd in real-world setting (CVD REAL trial), maar er is behoefte aan meer data. Daarnaast is meer onderzoek nodig naar de langetermijneffecten in patiënten met HF en verminderde (HFrEF) of behouden (HFpEF) ejectiefractie met en zonder T2DM (dit onderzoek loopt momenteel), de onderliggende mechanismen van SGLT2-remming, of combinatie met SGLT1-remming extra voordeel oplevert, de voordelen in patiënten met diabetes type 1, effectieve combinaties met bijvoorbeeld GLP-1 receptoragonisten in T2DM en kosteneffectiviteit.

Referenties

Faculty

Dr. Adriaan Kooy (internist-vasculair geneeskundige, Treant Zorggroep, Hoogeveen/Associate professor UMCG, Groningen)

Bekijk de meeting impression van het lunchsymposium