Samenvatting | Wat zijn de lessen van recente LDL-c/PCSK9 eindpuntstudies?

De rol van cholesterol in gezondheid krijgt al lang aandacht van onderzoekers. Anitschkow toonde in 1913 al aan dat er geen atherosclerose is zonder cholesterol. Er moest echter nog wel bewezen worden dat verlaging van cholesterol resulteert in een verlaging van CV events. Een meta-analyse van de Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration liet zien dat statines altijd reductie van CV events geven in CVD patiënten vergeleken met controles, en dat een hogere dosis statine ook meer CV voordeel geeft dan een lagere dosis.1 Deze bevindingen zijn opgenomen in richtlijnen. In patiënten met hoog CV risico resulteert 1 mmol/L LDL-c verlaging in 22% relatieve risicoreductie van CV events, onafhankelijk van baseline LDL-c niveau en overige risicofactoren.1

Prof. Jukema presenteerde een casus met dyslipidemie en type 2 diabetes, en aanvullende problematiek die daarbij kan optreden: hoge CAC score, diffuse atherosclerose en bijwerkingen van statines. Ezetimibe kan worden overwogen indien statinetherapie onvoldoende LDL-c verlaging geeft, omdat het ~20% additionele verlaging van het LDL-c niveau geeft. De IMPROVE-IT trial, waarin simvastatine vergeleken werd met simvastatine en ezetimibe in post-ACS patiënten, liet 10% reductie zien in een samenstelling van CV sterfte, niet-fatale MI of niet-fatale beroerte.2 In een vergelijking van de resultaten van de IMPROVE-IT trial en de CTT meta-analyse, gaf ezetimibe bovenop statine 10% reductie van grote CV events per 0.5 mmol/L LDL-c daling.2 Daarnaast kan een PCSK9-remmer worden overwogen indien het LDL-c niveau en het risico op CV events nog verder verlaagd moet worden. Jukema legde het werkingsmechanisme van PCSK9 remmers uit. Na binding van LDL-c met de LDL-receptor (LDLR) wordt dit complex geïnternaliseerd in hepatocyten; zo wordt LDL-c uit de circulatie geklaard. Hierna kan de LDLR weer teruggaan naar het celoppervlak. Als PCSK9 aanwezig is, bindt dit echter aan het LDL-LDLR-complex, waarop endocytose plaatsvindt en de LDLR samen met LDL-c wordt afgebroken in het lysosoom. Dit voorkomt dat de LDLR wordt hergebruikt, met minder LDLR op het celoppervlak tot gevolg, resulterend in een verhoogd LDL-c niveau. Een antilichaam gericht tegen PCSK9 voorkomt de binding van PCSK9 met het LDL-LDLR-complex. Dit resulteert in hergebruik van LDLR en daarmee verlaging van LDL-c.

De PCSK9-antilichamen die nu op de markt zijn, worden door middel van injecties elke 2 of 4 weken toegediend aan patiënten. Volgens Jukema zijn er weinig problemen met injecties en ervaren patiënten de injecties niet als een nadeel. De resultaten van de FOURIER trial lieten zien dat behandeling met de PCSK9-remmer evolocumab in patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct, beroerte of met perifeer vaatlijden leidde tot aanhoudende 59% verlaging van LDL-c niveau en 15% verlaging van het primaire eindpunt (samenstelling van CV sterfte, MI, beroerte, ziekenhuisopname voor onstabiele angina of coronaire revascularisatie) vergeleken met placebo.3 De uitkomsten van de ODYSSEY OUTCOMES trial met de PCSK9 remmer alirocumab zijn recent gepresenteerd op de ACC 2018. In deze trial werden post-ACS patiënten geïncludeerd.4 Voor aanvang van de studie bestond onzekerheid over de veiligheid van zeer lage LDL-c niveaus, waardoor werd besloten om de dosis van alirocumab zowel omlaag als omhoog te titreren.5 De CV eindpunten CHD event, CV event, en de samenstelling van sterfte, MI, ischemische beroerte waren verlaagd met respectievelijk 12%, 13% en 14% in de alirocumab-behandelde groep in vergelijking met de placebogroep. Daarnaast werd een nominale significante reductie van 15% in totale sterfte gezien in de alirocumab-behandelde groep. Er werd geen verschil tussen de groepen waargenomen in CHD sterfte, noch CV sterfte.

Jukema besprak vervolgens nog de kosten van de PCSK9 remmers en adviseerde met klem om de vergoedingscriteria aan te houden. Patiënten moeten aan strenge voorwaarden voldoen: ze moeten hypercholesterolemie hebben met hoog CV risico en niet hun LDL-c doel behaald hebben ondanks gebruik van maximaal getolereerde dosis statines en ezetimibe.

De observatie dat in ODYSSEY OUTCOMES trial totale mortaliteit wel gedaald was maar CV mortaliteit niet, kan mogelijk verklaard worden door een definitieprobleem; soms is de doodsoorzaak lastig te bepalen.

Referenties

Bekijk een video van prof dr Jukema