Inflammatie en cardiovasculaire ziekte

Een Grand Debate, uiteraard gefocust op inflammatie, vergeleek verschillende interpretaties van de CANTOS studiedata. Paul Ridker en Alberico Catapano debatteerden over hoe cruciaal inflammatie is voor CVD. Dit is een impressie van dit Grand Debate gehouden tijdens ESC 2017.

Plaatsbepaling van het onderwerp - Ontsteking en hart- en vaatziekten

Thomas Felix LUSCHER (Zurich, Switzerland)

Thomas Lüscher ging terug in de tijd om te illustreren dat het concept van een rol voor ontsteking bij atherosclerose al lang aanwezig is, daterend van 1859 toen R. Virchow schreef dat "een ontsteking van de binnenste arteriële bekleding is het beginpunt van de zogenaamde atheromatische degeneratie. "

We weten nu iets meer over het mechanisme van het opbouwen van plaques, en we kunnen ernaar kijken met beeldvormende technieken. Imaging heeft aangetoond dat niet alle plaques zijn samengesteld uit hetzelfde materiaal; de samenstelling beïnvloedt de kenmerken van de plaque en mogelijk of een plaque stabiel is of vatbaar is voor ruptuur. De vraag komt op of er een verband bestaat tussen ontsteking en plaqueruptuur.

Diverse klinische symptomen zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis, ulceratieve colitis en sclerodermie zijn gelinkt aan ontsteking. Sommige van deze symptomen zijn gelinkt aan endotheelfunctie. Dit kan worden beoordeeld door het meten van dilatatie in respons op stikstofoxide en shear stress met flow-gemedeerde dilatatie. Inderdaad is aangetoond dat remming van IL-1 met anakinra de vasculaire (en linkerventrikel) functie verbeterde bij patiënten met reumatoïde artritis.

Sommige cytokine niveaus zijn lokaal verhoogd op de plaats van plaqueruptuur en plaques zitten vol ontstoken cellen. Activatie van TLR4 en in mindere mate van TLR2 op de plaats van de trombus suggereert dat aangeboren immuniteit lokaal betrokken is. Inflammatoire cytokines veroorzaken op hun beurt weefselfactor expressie.

TNF- α blokkade bij patiënten met reumatoïde artritis bleek de endotheelfunctie in de loop van een aantal weken te verbeteren, maar niet alle ontstekingsverlagende strategieën waren effectief.

Naast het reeds bekende residuele cholesterolrisico, versterken de CANTOS-resultaten het voorgestelde concept van residueel ontstekingsrisico.

*Inflammatie speelt een sleutelrol bij coronair vaatlijden – PRO*

Paul M RIDKER (Boston, MA, USA)

Niet verrassend moest Paul Ridker, als principal investigator van CANTOS, de PRO-stelling verdedigen. Terwijl het concept van ontsteking al een tijdje op waarde wordt geschat, was de spanning tot gisteren dat er geen therapie was om aan te bieden, aldus Ridker. Er zijn mooie artikelen over de cellulaire processen in ontsteking geschreven, maar hij wilde zich concentreren op de klinische aspecten.

In diverse studies bleek ontsteking een sterke en consistente voorspeller van CV risico te zijn. Het onderzoek naar ontsteking als therapeutisch doel begon met een statinetrial, aangezien statines enkele anti-inflammatoire eigenschappen hebben.

Eigenlijk zijn de lipidenverlagende en anti-inflammatoire effecten van statines zeer met elkaar verweven, maar er is geprobeerd om afzonderlijk naar de fenomenen te kijken.

Bijvoorbeeld in PROVE-IT en IMPROVE-IT bleek dat patiënten die zowel een LDL-c als een hsCRP-doel behaalden, het beste resultaat behaalden wat betreft recidiverende vasculaire events, in vergelijking met ieder doel alleen of het bereiken van geen ervan. Zo geeft het verlagen van zowel LDL als CRP de het grootste voordeel voor patiënten.

De Jupiter-studieresultaten in patiënten met LDL-c lager dan doelstellingen uit de richtlijnen, maar met een verhoogd CRP, veranderden de richtlijnen en de klinische praktijk. De vraag van het huidige debat werd er echter niet door beantwoord.

De Emerging Risk Factor Collaborators beschreven dat de omvang van onafhankelijk risico dat verband houdt met inflammatie minstens zo groot is als, indien niet groter dan die van bloeddruk en cholesterol.

Bij het bespreken van de CANTOS-resultaten is het belangrijk om te beseffen dat er veel andere potentiële routes zijn voor het potentiële voordeel. De CANTOS-onderzoekers kozen eerst de IL-1-IL-6-pathway op basis van beschikbare gegevens, maar dit is pas het begin van een reeks studies die verschillende relevante targets onderzoeken.

Nadat de CANTOS-studie was gestart, bevestigden Mendeliaanse randomisatieresultaten een sterk signaal dat de onderzoekers in de goede richting keken.

Vanzelfsprekend betekent het omgaan met ontsteking omgaan met een ingewikkeld evenwicht; ontstekingsprocessen blijven in veel gevallen belangrijk. Dit leidde tot het idee om alleen met IL-1β te interfereren, waardoor IL-1a onaangetast bleef, in de hoop daardoor bijwerkingen te beperken. IL-1β maakt deel uit van het NLRP3 inflammasoom. Het NRLP3 inflammasoom heeft een wisselwerking met cholesterolkristallen bij het veroorzaken van inflammatie. Zo leek IL-1β een goed doel om te remmen, hopend daardoor inflammatie te verminderen, en uiteindelijk klinisch voordeel te behalen. Canakinumab is een monoklonaal antilichaam gericht op IL-1β, dat elke 3-4 maanden geïnjecteerd wordt. In de uitkomststudie werden drie doses getest, bij patiënten met aanhoudend verhoogd hsCRP:> 2 mg/L (gemiddeld: 4 mg/L). Van belang: in studies bij patiënten met een residueel cholesterolrisico zijn de gemiddelde hsCRP niveaus 1 mg/L. Het gemiddelde LDL-c niveau was lager in CANTOS dan in bijvoorbeeld in de FOURIER trial met PCSK9 remming. Er werd geen verandering in lipidenparameters gezien in CANTOS, maar een grote vermindering van hsCRP en IL-6.

De gedetailleerde CANTOS-resultaten kunnen elders op deze site worden gelezen, maar alle eindpunten werden gereduceerd in de canakinumab-behandelde groep, hoewel niet allemaal statistisch significant. Het primaire MACE eindpunt werd significant verminderd met 15% met de twee hoogste geteste doses van IL-1β-remming. Er werd geen effectmodificatie waargenomen. Interessant genoeg was het effect groter (27%) bij degenen met een reductie van hsCRP > mediaan op 3 maanden (1,8 mg/ L), terwijl er geen effect werd gezien bij degenen die geen hsCRP-reductie vertoonden.

Ridker zei dat hem gisteren werd gevraagd waarom er geen number-needed-to-treat was berekend. Zijn antwoord is dat hij degenen die niet reageren, niet zou behandelen. Hij stelt voor om de behandeling te starten en na 3 maanden hsCRP te meten, en pas de behandeling voort te zetten bij degenen die een reactie op de therapie tonen.

Een zeer duidelijke dosisafhankelijke afname in kankersterfte door alle oorzeken werd ook waargenomen, die bijna volledig werd gedreven door een dosisafhankelijke vermindering van longkanker. In de eerste 2 jaar van de behandeling met canakinumab werd geen fatale longziekte waargenomen. Deze bevindingen moeten worden herhaald, maar ze zijn erg spectaculair.

Ridker concludeerde dat we nu minstens één stof hebben die bewezen effectief is. In PROVE-IT en IMPROVE-IT had ongeveer 30% residueel ontstekingsrisico, en ongeveer 14% had zowel rest cholesterol als ontstekingsrisico. Dit suggereert dat als je geen CRP meet, je iets mist. Lager is beter voor zowel LDL-c als hsCRP waar, zowel bij primaire als secundaire preventie.

*Inflammatie speelt een sleutelrol bij coronair vaatlijden – CON*

Alberico CATAPANO (Milaan, Italië)

Catapano begon door te erkennen dat hij zich afvroeg waarom hij de contrapositie in dit debat zou verdedigen, omdat hij goed weet dat ontsteking er is en dat het belangrijk is. Hij heeft echter wel een paar nuances om te delen en probeerde vast te stellen wat we niet weten. Hij richtte zich op individuele vatbaarheid, aangezien in studies we de neiging hebben om naar gemiddelden te kijken. Hij vermoedt dat sommige patiënten hyperresponders zijn. Ook benadrukte hij dat ontsteking er niet is totdat er een trigger is. Cholesterolkristallen kunnen een belangrijke trigger van ontsteking zijn en het NLRP3 inflammasoom is een algemeen knooppunt bij complexe ontstekingsziekten. Maar hoe wordt ontsteking specifiek in de arteriële wand geïnduceerd?

Catapano keek naar de Hill criteria voor causaliteit voor LDL: alle vakjes zijn aangevinkt. Geldt hetzelfde voor ontsteking? Hij concludeerde dat we nog niet op hetzelfde punt zijn; we hebben meer informatie en bevestiging nodig. Er bestaat een zeer consistente relatie tussen LDL en CVD en het bewijs komt voort uit verschillende studies. Bovendien, hoe langer je wordt blootgesteld aan lagere niveaus, hoe hoger het voordeel. LDL is een goede marker omdat het bij elke fase van atherosclerotische plaquevorming betrokken is. Ontsteking daarentegen komt en gaat.

Catapano beweerde daarom dat LDL is wat leidt tot ontsteking. Sommige patiënten zijn meer vatbaar voor triggers van ontsteking. Het is een open vraag om in de toekomst uit te zoeken wat deze triggers precies zijn. Catapano verwachtte dat Ridker zou zeggen dat hij wil onderzoeken wat er achter de reactie op canakinumab therapie zit. Catapano stelde dat LDL daarvoor een zeer goede kandidaat kan zijn. Hij wijst op de vergelijkbare eventreducties in CANTOS in vergelijking met FOURIER, de PCSK9-inhibitie studie, om zijn punt te onderstrepen.

Catapano denkt aan LDL als een niet-oplossende ontsteking; de stimulus wordt niet echt verwijderd met als gevolg een lage mate van ontsteking. Hij verwacht dat Ridker naar patiënten kijkt die het meest gevoelig zijn voor lage LDL-c niveaus. Dit heeft meer studie nodig. Is het mogelijk om deze pathway te wijzigen?

In experimentele modellen is gebleken dat het remmen van het inflammasoom de atherosclerotische laesieontwikkeling remt. Accumulatie van cholesterol in dendritische cellen zet het immuunsysteem aan om ontsteking te ontwikkelen: dit is een zeer belangrijke pathway die opheldering behoeft.

Catapano concludeerde dat ja, ontsteking is er, en het is belangrijk. Maar als je geen trigger hebt, is er geen ontsteking. Als er geen cholesterol is, is er geen ontsteking.

Discussie met het publiek

Er werd het publiek ruimschoots de tijd gegeven om vragen te stellen. Een vraag was of het niet beter zou zijn om in het begin van het ontstekingsproces te behandelen, wanneer oxidatie van LDL plaatsvindt, in plaats van in het midden. Inderdaad, wanneer wordt gewacht tot atherosclerose klinisch duidelijk is, is het al heel laat. Maar het is moeilijk om zo vroeg te zijn en een interventie moet heel erg veilig zijn. Ridker mag dan wel zeggen dat statines veilig zijn, maar niet iedereen is dat wellicht met hem eens. Daarom zijn we vooralsnog beperkt tot het geven van leefstijladvies in een poging om vroege oxidatie te stoppen.

Het nadeel van het verminderen van ontsteking werd ook besproken. Van canakinumab is bekend dat het een milde reductie in witte bloedcellen geeft. Geen enkele infectie was statistisch significant verhoogd, maar dodelijke infecties waren dat wel. Ridker beweerde dat alle cardiologen in de zaal vrij snel reumatoloog moeten worden, als ze een medicijn beginnen te gebruiken dat gebruikt wordt om een niet-fatale ziekte te behandelen. Hiermee bedoelde hij te zeggen dat reumatologen hebben geleerd om er mee te werken: zij vragen hun patiënten om eerder naar de kliniek te komen als er koorts optreedt. Artsen brengen patiënten sneller in. Ridker verwacht daarom dat de extra infecties controleerbaar zijn.

Iemand vroeg of we het resterende trombotische risico aan de lijst zouden moeten toevoegen, gezien de COMPASS-resultaten. Ridker antwoordde dat hij dit in zijn weerlegging zou noemen, als een oproep om breed te blijven denken. Hij beschouwt het als residueel remnantrisico, en verschillende studies evalueren het effect van visolie of het verlagen van Lp(a) of andere lipoproteïne deeltjes. Het begrijpen van meer van hun effect zal leiden tot meer gepersonaliseerde medicatie. Ridker zei dat we geluk hebben: statines zijn zeer effectief in grote groepen. Veel andere interventies zullen waarschijnlijk minder effectief zijn. Hij denkt dat we moeten leren meer biomarker-gedreven zorg te verlenen. Maar dat vereist veel meer onderzoek. Hij benadrukte dat deze gegevens met IL-1β niet generaliseerbaar zijn voor andere targets in de pathway. Het effect van elk target moet afzonderlijk getoond worden. Zelfs bij het richten op IL-6: hoewel nauw verwant in de pathway, kunnen de bijwerkingen verschillen van het remmen van IL-1β.

Iemand wees erop dat atherosclerose overal ontwikkelt, maar sommige gebieden zijn meer geneigd tot plaquevorming dan andere. Dit kan verklaard worden door turbulentie. Catapano voegde eraan toe dat dit goed past bij ontsteking, omdat je iets nodig hebt om het LDL daar te krijgen, wat dan ontsteking veroorzaakt. Zo kan een athero-gevoelige flow die ontsteking veroorzaakt, een mechanisme zijn om het gelokaliseerde effect te verklaren.

En zal het de praktijk nu veranderen, was een vraag aan Ridker, of voornamelijk het begin van een reeks studies? Ridker antwoordde dat tot zijn verbazing: “we nog steeds debatteren over de veiligheid van statines. Dat is een mislukking. Het feit dat 25 jaar na de 4S resultaten, we het niet als een groep eens kunnen zijn, is een probleem.”'Als clinicus wil hij dat zijn patiënten beter worden. Als dat niet lukt, zal hij stoppen met het gebruik van het geneesmiddel, met het argument dat hij niet wil riskeren om bijwerkingen en onnodige kosten te veroorzaken.

Ridker denkt dat dat de benadering in de kliniek zal zijn.

Conclusie

Filippo CREA (Rome, Italië)

In zijn concluderende opmerkingen concentreerde Crea zich eerst op de vraag of CRP-beoordeling klinisch belangrijk is bij primaire preventie. Hij liet gegevens zien van de INTERHEART studie waaruit bleek dat ongeveer 45% van de events bij een populatie aan traditionele risicofactoren kan worden toegeschreven. Nog eens 45% is niet in traditionele risicokaarten. Kan CRP nuttig zijn in dit verband? CRP correleert met depressie, suïcidale gedachten, obesitas, dieet en lichamelijke activiteit. Zo kan CRP het risico vangen dat niet in traditionele risicofactoren voorkomt.

Daarnaast vroeg hij of CRP-beoordeling klinisch belangrijk is na ACS. Adaptieve immuniteit is aanzienlijk ontregeld in ACS. Op basis van gegevens concludeerde hij dat bij patiënten met recente ACS, de beoordeling van CRP patiënten kan identificeren met een ontstekingsoorzaak van instabiliteit, en dit kan leiden tot behandelingsbeslissingen.

Er dient echter op te worden gewezen dat er een grote variatie is in CRP niveaus: veel patiënten hebben bijna ondetecteerbare niveaus. In de zeer acute fase van STEMI is gebleken dat 41% <2mg/dL heeft.

We moeten dus aan alternatieve hypothesen denken: we weten niet veel over cholesterolkristallisatie in plaques. Verschillende pathogene processen vinden plaats in verschillende soorten plaques.

Plaque-erosie volgt niet hetzelfde mechanisme als plaque fissuur. Dit betekent dat de processen anders moeten worden getarget. Het fissuurproces kan worden tegengewerkt, maar nu moeten we zien hoe andere factoren kunnen worden beïnvloed.