PCSK9 is een eiwit dat ingrijpt op LDL-receptor (LDLR) recycling. Het voorkomt dat LDLR teruggaan naar het leverceloppervlak en opnieuw LDL-c wegvangen uit de circulatie. Hierdoor stijgen plasma LDL-c niveaus.

PCSK9 remmers zijn monoklonale antilichamen die voorkomen dat LDLR worden afgebroken, wat resulteert in lagere plasma LDL-c concentraties. Er zijn momenteel twee PCSK9-remmers geregistreerd: evolocumab en alirocumab.

Evolocumab is onderzocht in de FOURIER trial.8 Deze studie werd uitgevoerd in meer dan 27.000 patiënten met LDL-c ≥1.8 mmol/l die een atherosclerotisch event hadden gehad en ingesteld waren op statinetherapie (+/- ezetimibe). Zij werden gerandomiseerd naar evolocumab (140 mg eens per 2 weken of 420 mg eens per maand) of placebo. In deze studie werden zeer lage LDL-c waarden behaald tot wel 0.5 mmol/l. De vraag rees of zulke lage waarden wel veilig zijn. Dit lijkt het geval; : ongekend lage LDL-c waarden kunnen bereikt worden met een gunstig bijwerkingenprofiel, zonder daar de prijs van extra bijwerkingen voor te betalen.

Na een gemiddelde behandelduur van 2.2 jaar bedroeg de relatieve risicoreductie van het primaire eindpunt 15% (samenstelling van CV sterfte, MI, beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, of coronaire revascularisatie). Vervolgens is gekeken bij welke patiënten het effect meer uitgesproken was. De relatieve en absolute risicodaling van CV uitkomsten met evolocumab waren groter in hoogrisico-subgroepen met een geschiedenis van MI die hun meest recente event korter geleden hadden, in patiënten die meerdere MI’s hadden, of in diegenen met perifeer vaatlijden (NNT 29 vs. 78 zonder perifeer vaatlijden.9,10

Zowel uit deze studie als uit de ODYSSEY OUTCOMES studie met alirocumab blijkt dat patiënten met perifeer vaatlijden het hoogste absolute risico hebben, alsmede de grootste risicoreductie, met daarmee een laag NNT.

Wat betreft diabetes en PCSK9-remming zijn er volgens Hovingh twee vragen: 1) induceren PCSK9-remmers diabetes, en 2) reageren diabetespatiënten hetzelfde op therapie met PCSK9-remmers als niet-diabetespatiënten?

Met betrekking tot de eerste vraag zijn er drie vormen van bewijs dat LDL-c levels geassocieerd zijn met het risico op diabetes. In statinetrials (oa de JUPITER trial) werd een effect gezien van statines op het induceren van diabetes11; de vraag is of dit bij PCSK9-remming ook het geval is. Een tweede bewijs komt uit genome-wide association studies naar de associatie tussen LDLR, HMGcoA en PCSK9, waarbij mensen met lager LDL-c op basis van hun HMGcoA single nucleotide polymorfismes (SNPs) een hoger risico op diabetes lijken te hebben. Een derde bewijs komt voort uit extreme genetics studies waaruit bleek dat mensen met familiaire hypercholesterolemie (FH) een lagere kans op diabetes hadden.11 Interveniëren in LDL-metabolisme lijkt dus van invloed te zijn op glucosemetabolisme, alleen betreft het geen eenduidig effect voor verschillende LDL-verlagende mechanismen.

In de FOURIER studie is hier ook naar gekeken; over een looptijd van drie jaar bleek er geen effect te zijn van PCSK9-remming op het optreden van new-onset diabetes.12 Ook HbA1c en nuchtere plasmaglucose waren niet significant veranderd, ook niet bij patiënten met prediabetes. Daarnaast was er geen effect op lichaamsgewicht.

Het feit dat PCSK9-remming geen effect heeft op new-onset diabetes, kan mogelijk worden verklaard door de vrij korte duur van de studie en het gegeven dat alle patiënten wellicht al diabetes ontwikkelden, aangezien ze allemaal al op statinetherapie stonden.13 Of dit ook bij monotherapie met een PCSK9-remmer zou worden gezien, is onduidelijk, maar ook niet erg relevant, omdat PCSK9-remming altijd wordt gegeven aan patiënten die al therapie krijgen.

Uit de FOURIER substudie leren we dat diabetespatiënten hetzelfde reageren wat betreft LDL-c reductie en een duidelijk voordeel hebben op CV eindpunten.

Vervolgens ging Hovingh in op de vraag hoe patiënten met diabetes (en daarmee een hoog CV risico) reageren op PCSK9 remming. Hier is naar gekeken in een substudie van de FOURIER studie, waarbij patiënten met diabetes (n=11.000) op baseline werden vergeleken met patiënten zonder diabetes (n=16.000) op baseline.12 Op baseline kreeg al ongeveer 2/3 van alle patiënten een hoge-intensiteit statine. Slechts een laag percentage kreeg ezetimibe, doordat de resultaten van de IMPROVE IT trial toen nog niet waren verschenen. In de huidige Nederlandse situatie zou dit percentage veel hoger zijn; ezetimibe wordt hier vrij veel voorgeschreven.

Het effect van evolocumab op LDL-c was in beide patiëntengroepen min of meer gelijk (respectievelijk 57% reductie vs. 60% reductie in patiënten met en zonder diabetes op baseline). Ook de effecten van PCSK9 remming op andere parameters (non-HDL-c, ApoB, Lp(a), TG) zijn vergelijkbaar in patiënten met en zonder diabetes op baseline.

Patiënten met diabetes hadden een hoger CV risico en daarom was het NNT van 37 substantieel lager bij deze patiënten (37 patiënten zouden moeten worden behandeld gedurende drie jaar om één primair eindpuntevent te voorkomen [CV sterfte, MI, beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname wegens onstabiele angina]), vergeleken met een NNT van 62 bij patiënten

zonder diabetes. Er werden geen bijzonderheden opgemerkt in het optreden van CV uitkomsten in patiënten met diabetes vs. patiënten zonder diabetes.

Uit de FOURIER substudie leren we dus dat diabetespatiënten hetzelfde reageren wat betreft LDL-c reductie en een duidelijk voordeel hebben op CV eindpunten.

Om te bepalen welke patiënten meer of minder baat hebben bij een behandeling, is een betere risicoclassificatie noodzakelijk.

Referenties

Bekijk hier een video van Kees Hovingh