Prof. dr. Cees Tack begon zijn presentatie met het uitleggen van de rol van de nieren in het glucosemetabolisme. Dagelijks wordt 180 g glucose gefiltreerd door de nier. Vrijwel alle glucose wordt in de proximale tubulus teruggeresorbeerd door de eiwitten SGLT2 (natriumglucose-cotransporter 2) (ca. 90%; ‘high capacity, low affinity’) en SGLT1 (ca. 10%, ‘low capacity, high affinity’).

SGLT2 kan farmacologisch geremd worden. SGLT2-remming vermindert terugresorptie van glucose, waardoor het HbA1c wordt verlaagd, ongeveer in dezelfde mate als bij behandeling met een sulfonylureum-derivaat.1

Naast glucoseverlaging hebben SGLT2-remmers nog een aantal effecten die van invloed zijn op reductie van CV risico. Door osmotische diurese daalt de bloeddruk en wordt albuminurie verminderd door een effect op de glomerulaire filtratiesnelheid en er is een afname in lichaamsgewicht door toegenomen glucose-excretie in de urine.

Uit een meta-analyse bleek dat intensieve glucoseverlaging was geassocieerd met een reductie van ongeveer 10% in belangrijke CV events.2 Verdere verlaging van CV risico bij T2DM kan het beste worden bereikt met een multifactoriële benadering, waarin ook lipidencontrole en bloeddrukcontrole een plek hebben.

Voor nieuwe diabetesmiddelen wordt tegenwoordig door de geneesmiddelenautoriteiten bewijs van cardiovasculaire veiligheid gevraagd, om aan te tonen dat er geen toename is in CV risico. Een groot aantal CV uitkomstenstudies is al uitgevoerd of nog gaande met DPP-4 remmers, GLP-1 receptoragonisten en SGLT2-remmers. In veel studies werd geen effect op CV eindpunten aangetoond.

De EMPA-REG OUTCOME studie was hierop een positieve uitzondering. In deze studie werden patiënten met T2DM en vastgestelde hart- en vaatziekte gerandomiseerd naar de SGLT2-remmer empagliflozine 10 of 25 mg of placebo. Het primaire eindpunt was een 3-punts MACE (CV sterfte, niet-fataal myocardinfarct [MI], niet-fatale beroerte). SGLT2-remming met empagliflozine zorgde voor een reductie van het primaire eindpunt (HR: 0.86, 95% CI: 0.74–0.99, P=0.04 voor superioriteit). Een effect was al zichtbaar vanaf drie maanden; hierna liepen de curves nagenoeg parallel (‘tramrails’). Het risico op CV sterfte daalde aanzienlijk (HR: 0.62, 95%CI: 0.49-0.77, P<0.001).3 Het optreden van nieuwe of verslechterende diabetische nierziekte daalde met 39% (HR: 0.61, 95% CI: 0.53-0.70, P<0.001).4

In de CANVAS studie met canagliflozine (100 of 300 mg/dag) werd een soortgelijk effect gezien op het primaire eindpunt (CV sterfte, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte; HR: 0.86, 95% CI: 0.75–0.97, P<0.001 voor non-inferioriteit). Ook dit effect trad snel op en bleef daarna ongeveer gelijk (parallelle curves).5

Het CV effect van SGLT2-remmers heeft mogelijk te maken met het remmen van de terugresorptie van glucose en Na+, wat leidt tot afferente capillaire vasoconstrictie, resulterend in normalisatie van GFR en minder glomerulaire hyperfiltratie.6

Wat betreft bijwerkingen kunnen bij gebruik van SGLT2-remmers (uro)genitale infecties optreden, is er een matig risico op botbreuken en een geringe kans op diabetische keto-acidose.7

SGLT2-remmers zijn glucoseverlagers met een cardiovasculaire bonus

De vraag is wat de implicaties van deze resultaten zijn voor de interne geneeskunde/richtlijnen.

De resultaten zijn verkregen bij diabetespatiënten die al hart- en vaatziekten hadden. De vraag is of ze ook extrapoleerbaar zijn naar patiënten zonder hart- en vaatziekten.

De guideline van de American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), die dichtbij die van de American Diabetes Association (ADA) ligt, geeft aanbevelingen voor therapiekeuze voor glucosecontrole bij toenemende progressie van T2DM. Hierin worden SGLT2-remmers, GLP-1 receptoragonisten of DPP4-remmers aanbevolen als mogelijke toevoeging aan metformine bij onvoldoende glucosecontrole. Er moet hierbij rekening worden gehouden met het profiel van de middelen en de patiënt. SGLT2-remmers kunnen bijvoorbeeld de voorkeur hebben bij patiënten met een CV profiel.7

In de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2, die momenteel wordt herzien, wordt een beperkte plaats toegekend aan SGLT2-remmers, omdat deze standaard vooral gericht is op patiënten zonder hart- en vaatziekten en de nadruk legt op veiligheid. De leidraad voor internisten noemt SGLT2-remmers een optie als toevoeging aan basaal insuline/basaal-bolusinsuline.

Concluderend kan worden gezegd dat SGLT2-remmers, met name empagliflozine, glucoseverlagers zijn met een CV bonus die in internationale richtlijnen de voorkeur hebben bij patiënten met CV ziekte.

Nog lopende studies evalueren momenteel de toepassing ervan in patiënten zonder diabetes, bijvoorbeeld in patiënten met hartfalen.

Referenties

Bekijk de presentatie van Cees Tack