M. Metra (Brescia, IT) en P. Ponikowski (Wroclaw, PL) waren voorzitters van dit tweede Grand Debate van de conferentie van dit jaar, over controverses in de definitie en management van hartfalen (HF). Het eerste deel behandelde de nieuwe HF categorie op basis van ejectiefractie (EF), HFmrEF, die voor het eerst in 2016 in de ESC HF richtlijnen verscheen. Bij wijze van positionering van het onderwerp verdedigde Piotr Ponikowski het concept van erkenning van een middenklasse EF categorie (EF 40-49%), omdat hij voorzitter was van de richtlijncommissie die dit onderwerp had voorgesteld. Hij denkt inderdaad dat deze categorie patiënten vertegenwoordigt met een ander type ziekte. Momenteel beveelt de richtlijn aan om HFmrEF patiënten net zoals HFpEF te behandelen. Dit betekent screening/behandeling van comorbiditeiten en diuretica om symptomen/tekenen onder controle te houden, aangezien er geen op bewijs gebaseerde ziektemodificerende therapie bestaat. Ervaringen uit de praktijk van management van deze patiënten worden verzameld in het ESC HF register.

Het concept werd voor het eerst beschreven door Carolyn Lam en Scott Solomon in 2014, als het middelste kind in HF: meestal degene die de minste aandacht krijgt. Een van de doelstellingen om het in de richtlijnen te plaatsen, was ook meer onderzoek ernaar te genereren, om ons begrip van kenmerken, pathofysiologie en behandeling van deze patiënten uit te breiden. Dat lijkt te hebben gewerkt, aangezien verschillende studies die patiënten met EF tussen 40 en 49% evalueerden zijn gepubliceerd sinds de publicatie van de richtlijnen.

De debaters, Lars Lund (Stockholm, SE) en Scott Solomon (Boston, VS), slechts enkele weken geleden, publiceerden samen een studie over HFmrEF (CHARM, Lund et al., Eur J Heart Fail 2018), waarin de kenmerken, uitkomsten en het effect van candesartan in het gehele EF spectrum worden beschreven. Dus moeten ze het in zekere mate eens zijn. Maar omwille van dit debat namen ze tegenstrijdige posities, waarbij Lund het PRO-standpunt verdedigde over de stelling dat HFmrEF vergelijkbaar is met HFrEF.

Een vraag die centraal staat in dit debat is of EF geschikt is voor categorisering van HF en zo ja, is HFmrEF een aparte categorie? Men zou bezwaar kunnen maken tegen EF als middel voor categorisering door te zeggen dat EF geen pathofysiologie weergeeft. Maar wat dan wel? Etiologie? Neurohormonale activiteit? Remodeling? Cluster-fenotypering? Dat is niet zo eenvoudig. Linkerventriculaire ‘strain’ kan een betere marker zijn, maar deze is niet gevalideerd en er zijn geen behandel- of zelfs testcriteria. Lund voorspelde dat Solomon zou kunnen opmerken dat de meting van EF 7% variabel is, maar dat geldt ook voor het afkappunt dat wordt gebruikt om HFrEF te diagnosticeren. Dus, denkt hij dat de antwoorden op zijn vragen ja zijn, ook omdat EF bekend is in de geneeskunde, geaccepteerd voor diagnose en prognose, het bepaalt de therapie en het wordt nog steeds gebruikt in trials.

Wanneer gekeken wordt naar de baselinekarakteristieken van CHARM, zijn er nogal wat overeenkomsten tussen HFmrEF en HFrEF, bijvoorbeeld de gemiddelde leeftijd, en het aandeel vrouwen, systolische BP, % oedeem, % ischemische oorzaak van HF en % van patiënten met AF. Al deze kenmerken in de HFmrEF categorie lijken meer op de getallen in HFrEF dan die in HFpEF.

Een hedendaags paradigma over de ontwikkeling van HFpEF en HFrEF ondersteunt ook de propositie die vandaag wordt besproken; in HFpEF, maar niet HFmrEF, kunnen comorbiditeiten en multi-orgaan veranderingen de ontwikkeling van HF stimuleren of gelijktijdig schadelijke effecten veroorzaken. In HFrEF is de ziekte in het algemeen een gevolg van acute coronaire trombose of myopathie en/of neuroendocrine activatie, resulterend in directe myocardbeschadiging.

Lund voorspelde dat Salomo zou zeggen: maar de uitkomsten verschillen wel! Ja, ze zijn milder. En de NYHA klasse is lager, net als NT-proBNP. Lund denkt dat al deze waarnemingen te verwachten zijn, aangezien HFmrEF hetzelfde is, maar milder. De EF is hoger en de prognose is beter, maar HFmrEF kan als hetzelfde syndroom worden beschouwd. Bovendien was candesartan in CHARM effectief in HFrEF en HFmrEF, maar niet in HFpEF en hetzelfde is aangetoond voor bètablokkers

Niet iedereen is het eens met de introductie van deze nieuwe categorie en enkele kritische standpunten zijn gepubliceerd. Toch past ongeveer 20% van de patiënten in deze categorie en EF bepaalt de respons van de behandeling. In elk geval is dit het enige dat we kunnen gebruiken. Dus, Lund ziet het als een kans, maar prospectieve RCT's zijn nodig.

Scott Solomon, die het tegenargument verdedigde, trad op als een van de critici. Maar niet voordat hij zei dat hij een hekel heeft aan debatten, omdat ze je dwingen extreme posities in te nemen. Om zijn positie te verdedigen, wilde hij naar het bewijs kijken, en wat het voor de patiënt betekent. Hij merkte op dat HFmrEF meer op HFpEF lijkt met betrekking tot de dingen die er toe doen; kenmerken zijn gemiddeld, maar de uitkomsten zijn meer zoals HFpEF.

Allereerst; de categorie is een willekeurige. Vóór 1985 bestond alleen 'hartfalen', zonder dat EF onderdeel was van de diagnose. Op een bepaald moment was de categorie met verlaagde EF gebaseerd op klinisch onderzoeksvoordeel in deze range, hoewel de EF afkapwaarden tussen trials verschilden. 'Behouden’ (preserved) werd vervolgens bedacht voor alles wat niet was verminderd; er zijn geen op bewijs bebaseerde therapieën gevonden voor deze groep patiënten. En nu is er een andere categorie, waarvan de grenzen als willekeurig kunnen worden beschouwd.

Toen hij en Lam het artikel over HFmrEF als een middelste kind schreven, was het doel het debat op gang te brengen, niet voor de ESC HF richtingscommissie om met een nieuwe categorie te komen. En voorzichtigheid is geboden; alleen EF is niet goed genoeg om patiënten te fenotyperen. Dus zal het nauwkeuriger categoriseren van een patiënt ons helpen om beter voor onze patiënten met HF te zorgen? Kunnen we er zelfs zeker van zijn dat we patiënten op accurate, betrouwbare en consistente wijze in deze 'fenotypische' constructie kunnen plaatsen?

Een analyse van Zweedse registratiegegevens (Koh et al., Eur J Heart Fail 2017) toonde aan dat met betrekking tot sommige uitkomsten HFmrEF op HFrEF lijkt, en met betrekking tot anderen, het op HFpEF lijkt. Over het algemeen stelde het artikel dat 'HFmrEF een tussenliggend fenotype was tussen HFpEF en HFrEF'. Soortgelijke opmerkingen werden gemaakt in de ESC HF Long-term register(Chioncel et al., Eur J Heart Fail 2017). Maar in deze studie waren de sterfte en HFH event aantallen in HFrEF aanzienlijk hoger dan in HFmrEF en HFpEF. Bovendien konden in twee Japanse cohorten de resultaten bij HFmrEF patiënten en HFpEF boven op elkaar worden gelegd (Sato et al., Eur J Prev Cardiol en Tsuji et al., Eur J Heart Fail, CHART-2 studie). De CHART-2 studie toonde ook aan dat een verschuiving tussen categorieën gebruikelijk was, in alle richtingen. Dat roept de vraag op of dat een biologisch verschijnsel is, of een meetfout.

De CHARM trial, dat hij samen met Lund en anderen schreef, was de eerste en enige HF studie onbevooroordeeld met betrekking tot EF, en het toonde aan dat patiënten in de HFmrEF categorie gemiddeld waren op praktisch alle aspecten. Interessant genoeg was de NYHA klasse meer vergelijkbaar tussen HFmrEF en HFpEF. Hij toonde ook de uitkomsten gepubliceerd in CHARM en wees erop dat HFmrEF onbetwistbaar verschilt van HFrEF uitkomsten. Dus concludeert hij dat het moeilijk is om te beweren dat HFmrEF hetzelfde is als HFrEF. De CHARM auteurs “erkennen, samen met anderen, dat EF geen optimale classificator is in HF, dat afkapwaarden arbitrair zijn en dat andere hulpmiddelen om ziektespecifieke fenotypen te identificeren mogelijk belangrijker worden dan EF'.

Zoals al duidelijk was geworden, merkte Lund in zijn weerwoord op dat hij en Solomon het over veel dingen eens zijn. Ter verdediging van EF zei hij dat dit het enige is dat we nu hebben. Toen het werd ontwikkeld als een maat voor HF, was het een sterke weergave van wat we zochten, namelijk contractibiliteit. Inderdaad, toekomstige, betere maten kunnen zich voordoen, maar voor nu is het EF.

Inderdaad veel gegevens ondersteunen dat HFmrEF tussenliggend is, maar hij vindt het misschien misleidend om dat zo te noemen. 20-30% van de HFrEF patiënten verbetert naar de middenklassecategorie. En een deel verslechtert. Maar HFmrEF is fundamenteel anders dan patiënten met HFpEF. Hij is het ermee eens dat ondubbelzinnig de prognose verschilt van die van HFrEF, maar dat maakt er geen twee verschillende ziekten van.

Solomon merkte ook op dat ze het meer eens zijn dan oneens, ze hebben immers dat recente artikel samen geschreven. Zijn belangrijkste focus is “hebben onze 'willekeurige' constructies kwaad gedaan door HF patiënten voordeel door therapieën te ontzeggen?' Daarvoor moeten we verder kijken dan het concept van EF.

Misschien zullen nieuwe methoden, waaronder machine learning die rekening houden met meer dan één maat, het antwoord bieden. Dat zal de zorg voor HF verbeteren in vergelijking met het gebruik van een maat die verouderd is en moeilijk nauwkeurig kan worden gemeten.