Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

GRAND DEBATE | Is katheterablatie superieur aan geneesmiddelen in de behandeling van patiënten met AF en HF?

ESC Heart Failure 2018, Wenen

In het tweede deel van het Grand Debate over Geneesmiddelen of interventies – the beat goes on werd gediscussieerd over de waarde van katherablatie in vergelijking met geneesmiddelen voor behandeling van patiënten met atriumfibrilleren (AF) en hartfalen (HF). De sessie werd voorgezeten door Eugene Braunwald (Boston, MA, VS) en Frank Ruschitzka (Zurich, CH), waarvan de laatste een korte introductie van het onderwerp gaf.

In geval van AF is het vrij eenvoudig hoe patiënten behandeld moeten worden. Behandeling van patiënten met zowel HF als AF is een beetje ingewikkelder, omdat sommige, maar niet alle HF geneesmiddelen werken in AF patiënten. Er wordt met spanning gewacht op de resultaten van verschillende lopende trials in deze patiëntengroep met beide aandoeningen. De 2016 ESC HF Richtlijnen stellen dat “AF ablatie kan worden overwogen”, een aanbeveling die, volgens Ruschitzka, dicht in de buurt komt van “we weten het niet“. De 2016 ESC AF Richtlijnen omvatten patiëntenvoorkeur aan in de behandelalgoritme. De resultaten van de CASTLE-AF en CABANA trials zullen waarschijnlijk nieuwe inzichten verschaffen in de beste behandeling van patiënten met AF en HF.

Wanneer patiënten behandeld worden, moet worden onthouden dat HF geen opzichzelfstaande ziekte is; meerdere verschillende processen kunnen een rol spelen in het syndroom, zoals gedilateerde, hypertrofische of beperkte cardiomyopathie, non-compactie, myocarditis, rechterventrikeldysfunctie, mitrale regurgitatie, linker arterieel vaatlijden, of amyloidosis. Bij de combinatie van HF en AF gaat er veel verkeerd in het linkerhart: beide aandoeningen dragen bij aan arteriële veranderingen, die lijden tot hypertrofie, fibrose, apoptose en necrose. Dit kan uiteindelijk resulteren in linkeratrium (LA) dilatie, LA spanningen en LA hypocontractiliteit.

In de discussie over de beste therapie voor patiënten met zowel AF als HF verdedigde Nassir Marrouche (Salt Lake City, UT, VS) de PRO positie van de stelling dat katheterablatie superieur is aan geneesmiddelen. Het eerste gegeven dat hij liet zien die in lijn waren met deze positie was een grafiek die liet zien dat er geen effect was van het antiaritmische geneesmiddel dofetilide op sterfte in patiënten met AF en HF. Een studie met dit type patiënten die niet veel aandacht krijgen is de ritme vs. frequentiecontrole (rate control) studie (Roy et al., NEJM 2008), waarin geen verschil werd gezien in overleving tussen de twee behandelingen. De meeste van de patiënten in deze studie waren in sinusritme, maar dit verlengde hun leven niet. Studies hebben echt laten zien dat ablatie effectief en superieur is. De PABA-CH trial vergeleek pulmonale venenisolatie (PVI) met AV knoopablatie (AVNA) en biventriculaire ICD. PVI was superieur aan AVNA met betrekking tot verbetering van ejectiefractie, 6-minuten loopafstand en kwaliteit van leven. De CAMTAF trial (2014) liet een beter effect van katheterablatie zien in vergelijking met medische behandeling van AF in HF patiënten op LV functie en Minnesota Living met HF score. De AATAC vergeleek ablatie met amiodarone (De Biase 2016) in patiënten met aanhoudend AF en congestief HF en een geïmplanteerd apparaat. Een groter deel van de patiënten in de katheterablatiegroep was vrij van aritmie dan in de amiodarone-behandelde patiënten. Ongeplande ziekenhuisopname en sterfte kwamen vaker voor in de amiodarone groep. De CAMERA-MRI (Prabhu, 2017) liet een grotere verbetering van ejectiefractie (MRI) met katheterablatie zien dan met medische frequentiecontrole, en linkeratriumvolume was verminderd en LV slagvolume verhoogd. Patiënten die ablatie onderging lieten ook een significante vermindering in NYHA klasse zien in vergelijking met medische frequentiecontrole, als ook een vermindering van BNP. Recent suggereerden subanalyses van de CABANA trial (Packer, 2018) in AF patiënten met een geschiedenis van congestief HF of met NYHA klasse III en hoger bij baseline dat katheterablatie effectief is in het verminderen van het risico van het primaire eindpunt van totale sterfte, invalide na beroerte, ernstige bloedingen en hartstilstand. Daarom concludeerde Marrouche; studie na studie laat zien dat ablatie niet alleen ejectiefractie verbetert, maar dat ook AF last en kwaliteit van leven, zowel als aantal ziekenhuisopnames en sterfte. Oftewel: het werkt.

Milton Packer (Dallas, TX, VS) was uitgenodigd om de CONTRA stelling te verdedigen. He presenteerde ook de CABANA trial resultaten, die recentelijk gepresenteerd zijn op het Heart Rhytm Association Congress in Boston, maar nu om het tegenliggende punt te bewijzen. Hij benadrukte dat het vooraf gespecificeerde criterium van succes bestond uit een voordeel van het primaire eindpunt met intention-to-treat (ITT) analyse, gebaseerd op de originele aanname van 25-30% cross-over. Dit primaire eindpunt werd niet behaald, aangezien de P-waarde 0.3 was. Het originele eindpunt was totale sterfte, onder dezelfde ITT aannames, die een P-waarde van 0.377 lieten zien: “niet eens in de buurt van succes“ aldus Packer. Ablatie verandert mogelijk symptomen, maar het verandert het verloop van een ziekte niet.

Hij was kritisch over het elektrofysiologisch veld, gaf hen de schuld voor het presenteren van on-treatment analyses, in plaats van ITT. In posthoc ‘on treatment’ analyses was de trial omgezet naar een observationele studie wat betekende dat als een patiënt gerandomiseerd was naar medicijnentherapie en gunstig reageerde voor vele jaren maar ablatie onderging aan het eind van de trial, de gehele periode van het voordeel van geneesmiddelentherapie verwaarloosd werd en de patiënt werd gerekend tot de ablatiegroep.

Hij wees erop dat alle trials over katheterablatie in HF en AF voor CASTLE AF, zoals gepresenteerd door Marrouche, kleine, open-label trials waren met ontbrekende data en subjectieve eindpunten. Volgens Packer werd de open-label CASTLE-AF geplaagd door zelfde problemen: de gerapporteerde voordelen van katheterablatie op ejectiefractie, linkeratriumgrootte en bewegingstolerantie waren bepaald in een klein (en niet-representatief) deel van gerandomiseerde patiënten, ze waren slachtoffer van vooroordelen door ongeblindeerd onderzoek en deze voordelen hielden meestal geen stand.

Hij is van mening van de CASTLE-AF onderzoekers zich niet hielden aan gevestigde principes of onbevooroordeelde analyses, aangezien niet alle gerandomiseerde patiënten geïncludeerd waren in de primaire analyse en het aantal primaire eindpuntevents te laag was om betrouwbare resultaten te geven. We weten weinig over de patiënten die geïncludeerd werden en hoe ze werden behandeld. Patiënten moesten symptomatisch zijn, maar het is onduidelijk wat dit betekent in deze patiënten, omdat het lastig is of AF bijdraagt aan dyspneu. HF was behandeld volgens een 2005 richtlijn, en zorg werd niet geleverd door specialisten. Middelen en dosis van HF en antiritmische geneesmiddelen werden niet gedocumenteerd. Werving in de CASTLE-AF studie was langzaam, daarom was het moeilijk om de integriteit van randomisatie te bewaren. Als gevolg hadden significant meer controle patiënten ischemische hartziekte bij baseline en werden behandeld met digitalis: zelf voordat ze waren toegewezen aan een behandeling had de controlegroep een hoger risico. Packard was ook kritisch over het primaire eindpunt van totale sterfte of ziekenhuisopname voor HF: de laatste is geen hard eindpunt in een open-label trial en zou kunnen leiden tot vooroordeel in verslaglegging in de beschrijving van de opname door onderzoekers die weten welke aan welke behandeling ze zijn toegewezen.

Verder waren veel patiënten, vooral in de ablatiegroep, uitgesloten van analyse of verloren tijdens follow-up. Hij merkte op dat 397 patiënten gerandomiseerd waren, maar slechts 363 waren geïncludeerd in de ITT analyse. 21 patiënten met ablatie en 13 controlepatienten werden uitgesloten van de primaire ITT analyse. Het verschil tussen deze aantallen is verontrustend. Als men zou aannemen dat al deze patiënten een event zouden hebben, zouden de resultaten substantieel verschillen. Het aantal getelde events was ongeveer 30% lager dan in het aantal gespecificeerd in het protocol. De trial werd gestopt door futiliteit.

Over het algemeen weten we dat studies met een laag aantal events geen betrouwbare resultaten opleveren. Meerdere van deze studie hebben effecten laten zien in de tegengestelde richting wanneer ze herhaald werden. Packer concludeerde zijn kritiek op de CASTLE-AF daarom door te zeggen dat het hooguit hypothese-genererend is. De hypothese zou moeten worden geëvalueerd in grote, definitieve, goed-uitgevoerde en goed-geanalyseerde trials.

In zijn weerwoord herhaalde Marrouche dat het om de patiënt gaat; en de CASTLE-AF data lieten zien dat veel patiënten uit het ziekenhuis bleven. In de geest van het debat zei hij dat Packer niet alle slide van deze trial heeft laten zien, omdat hij doorklikte bij sommige positieve resultaten van CASTLE-AF, inclusief het primaire samengestelde eindpunt en totale sterfte en een ITT analyse die een significante vermindering van events liet zien, en met behandelanalyse, en met per protocol analyse, die allemaal voordeel van ablatie lieten zien. Hij wees erop dat Packer ooit schreef in een Medpage Blog dat “de intention-to-treat analyse werkt omdat het regels heeft. De belangrijkste regel is dat alle patiënten die gerandomiseerd zijn in de trial geanalyseerd moeten worden volgens hun toegewezen groep ongeacht wat er gebeurd tijdens het traject van follow-up. Wanneer je deze regel overtreedt, krijg je ongeldige of onbetrouwbare resultaten.”

Op zijn beurt, in zijn weerwoord, verweet ook Packer Marrouche dat hij niet alles had laten zien, aangezien hij niet had laten zien dat 33 patiënten waren zoek geraakt tijdens follow-up, en ook waren ze niet geïncludeerd in de sensitiviteitsanalyses. Niet alle gerandomiseerd patiënten waren geïncludeerd. Hij liet anekdotische informatie over een patiënt zien en claimde dat de verbetering door ablatie kwam. Kreeg de patiënt geen HF geneesmiddelen? We weten niet waarom verbetering optrad, waarschuwde Packer.

Het publiek stemde en liet zien dat Packer de meeste aanwezigen had overtuigd. Het debat was weer een goed voorbeeld dat het belangrijk is om voorzichtig naar methodes, patiëntenpopulaties, analyses te kijken bij het interpreteren van de resultaten van een trial.