Duale GLP-1- en glucagonreceptoragonist verlaagt glucosewaarden en lichaamsgewicht

MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study

Literatuur - Ambery P, Parker VE, Stumvoll M, et al. - Lancet 2018; 391: 2607–18

Introductie en methoden

Verlies van lichaamsgewicht stabiliseert glucosewaarden en verlaagt het risico op cardiovasculaire ziekten (CVD) in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) en overgewicht of obesitas [1]. Waar bestaande glucoseverlagende medicatie een neutraal of slechts een klein effect op gewicht hebben, leidt bariatrische chirurgie tot stabiele glucosewaarden. Deze behandeling gaat echter gepaard met bijeffecten en hoge kosten [2,3]. MEDI0382 is een duale GLP-1- en glucagonreceptoragonist, ontwikkeld voor stabilisatie van de glucosewaarden en stimulatie van klinisch relevant gewichtsverlies door zijn insulinetropische effecten op eetlust en energieverbruik. Ook al mobiliseert glucagon leverglucose, de hypothese is dat een duale GLP-1- en glucagonreceptoragonist glucosewaarden normaliseert omdat het tegelijkertijd op de twee receptoren aangrijpt. Er wordt gedacht dat MEDI0382 de hormoonhuishouding van na bariatrische chirurgie nabootst. In preklinische studies stimuleerde het meer gewichtsverlies dan bij GLP-1 receptoragonisme alleen [4].

Deze gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie, bestaande uit een multiple-ascending dose (MAD) fase en fase 2a, evalueerde de optimale dosis, effectiviteit, tolerantie en veiligheid van MEDI0382 in patiënten met T2DM en overgewicht of obesitas. T2DM patiënten tussen de 18 en 65 jaar met HbA1c van 6.5-8.5% op het moment van screening en een BMI van 27-40kg/m² namen deel aan dit onderzoek.

Patiënten werden gerandomiseerd aangewezen voor een subcutane injectie met een placebo of MEDI0382 voor het ontbijt of na een periode van acht uur vasten. De MAD-fase van de studie (N=61) bestond uit vijf cohorten waarbij verschillende doses werden getest, variërend van 100 μg voor 7 dagen tot 300 μg voor 22 dagen.

In de fase 2a studie (N=51) kregen deelnemers 200 μg van het medicijn toegediend voor maximaal 41 dagen, of placebo in een 1:1 ratio gevolgd door een follow-up van 28 dagen om de veiligheid van het medicijn te testen. De uitkomsten van deze studie waren het percentage verandering van glucosewaarden onder de curve op 0-4 uur (AUC0-4h) na een mixed-meal tolerantietest (MMTT), en veranderingen in lichaamsgewicht van het begin tot het eind van de behandeling. Daarnaast werden zowel plasmaglucosewaarden tijdens een periode van vasten en HbA1c-waarden als veranderingen in levervet, subcutaan vetweefsel en visceraal vetweefsel getest. Bijeffecten van de behandeling werden zelf gerapporteerd door de deelnemers.

Belangrijkste resultaten

In vergelijking met placebo was het percentage glucose AUC0-4h post MMTT significant verlaagd na toediening van MEDI0382 (meanLS: –32.78%; 90%CI: –36.98 to –28.57 vs –10.16%; 90%CI: –14.10 to –6.21; P<0.0001). Het gemiddelde verschil tussen de twee groepen was –22·62% (90%CI: –28.40 to –16.85).
In vergelijking met placebo was het lichaamsgewicht significant verlaagd na toediening van MEDI0382 (meanLS: –3.84 kg; 90%CI: –4·55 to –3·12 vs –1.70 kg; 90%CI: –2·40 to –1·01; P=0.0008). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 2.14 kg (90%CI: –3.13 to –1.31).
In vergelijking met de placebogroep waren plasmaglucoseconcentraties tijdens een periode van vasten significant verlaagd in de MEDI0382-groep (meanLS: –2.8 mmol/L; 90%CI: –3.2 to –2.4 vs –1.1 mmol/L; 90%CI: –1·4 to –0·7; P<0.0001).
HBA1c-waarden waren significant verlaagd na toediening van MEDI0382 in vergelijking met placebo (meanLS: –0.9%; 90%CI: –1.0 to –0.8 vs –0·6%; 90%CI: –0.7 to –0.5; P=0.0004).
Deelnemers behandeld met MEDI0382 hadden een significante reductie in levervet in vergelijking met deelnemers behandeld met placebo (RR: –39.12% vs –19.51%). Subcutaan en visceraal vetweefsel waren ook verlaagd in patiënten behandeld met MEDI0382.
Gastro-intestinale aandoeningen, inclusief misselijkheid, overgeven, verminderde eetlust, maar ook hoofdpijn kwamen vaker voor na toediening van MEDI0382 in vergelijking met placebo. In de fase 2a studie werden bij drie patiënten van de MEDI0382 (12%) en bij 1 patiënt van de MAD-groep (4%) bijeffecten en beëindiging van deelname gezien.
Cmax, AUC0-inf, AUC0-tau en CL/F-waarden waren het hoogst bij patiënten na behandeling met minimaal 200µg MEDI0382 voor minstens 17 dagen (MAD en fase 2a studie).

Conclusie

MEDI0382-injectie leidt tot klinisch relevante reductie van bloedglucosewaarden en lichaamsgewicht in diabetespatiënten met overgewicht of obesitas, in vergelijking met placebo.

Discussie

MEDI0382 bevat een langwerkende GLP-1 receptoragonist waarvan gedacht wordt dat deze effectiever is in het verlagen van glucosewaarden tijdens een periode van vasten door glucoseafhankelijke insulinetropische en glucagonostatische effecten, dan kortwerkende GLP-1 receptoragonisten die voornamelijk de glucoseconcentratie verlagen door het langzamer legen van de maag.

Redactioneel commentaar

In het artikel van Rayner en Horowitz [5] worden beperkingen van de Ambery et al. studie besproken, zoals de afwezigheid van een actieve vergelijker, wat gebruikelijk is bij studies in een dergelijk vroeg stadium, omdat het nu onbekend is wat het effect was van glucagonreceptoragonisme ten opzichte van stimulatie van GLP-1 receptoren alleen. De verbeteringen in glucoseconcentraties en lichaamsgewicht vielen in dezelfde range als die bereikt werden met GLP-1 receptoragonisme. Daarnaast rapporteerden de deelnemers bijeffecten zelf en werden zowel energiebalans als leverinflammatie en -fibrose niet getest. De auteurs concluderen: “De uitkomsten van de Ambery et al. studie ondersteunen verdere ontwikkeling van MEDI0382, maar het onderliggende mechanisme zal verder onderzocht moeten worden om tot effectieve therapeutische ontwikkelingen, gebaseerd op de maag-pancreas hormoon-as, te komen. In dit vakgebied moet nog bewezen worden of twee targets beter is dan een.”

Referenties

Toon referenties

Download de slide Vind dit artikel online op The Lancet