Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

ESC Debat | Eerstelijnstherapie voor HFrEF: ACE-remmers of sacubitril/valsartan?

ESC 2018 - debates

Voorzitters: Gerasimos Filippatos (Athene, Griekenland) en Mariell Jessup (Hingham, MA, VS)

Nog voordat ook maar iets over het onderwerp was gezegd, kon het publiek stemmen over de stelling ‘sacubitril/valsartan moet de startbehandeling zijn in patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF)'. De exacte 50-50-uitslag was een perfect startpunt voor wat een levendig debat zou blijken, waarin beide sprekers hun best deden om het publiek te overtuigen naar hun standpunt over te stappen. Maar eerst gaf dr. Filippatos een inleiding op het onderwerp.

Positioning of the topic

Gerasimos Filippatos (Athene, Griekenland)

Dr. Filippatos herhaalde wat professor Eugene Braunwald gepresenteerd had tijdens een debat tijdens Heart Failure 2018 in Parijs: hartfalentherapie volgens de heersende standaarden in 1952 bestond uit strikte bedrust, sedatie en zuurstof. Bovendien werden een laagcalorisch dieet en 200-400 mg/dag natrium en vitamines gegeven. Digitalis was vrijwel universeel, organische kwikhoudende stof en NH4CL dienden als diureticum en aanvullend konden venesectie, draaiende tourniquets en Southey-buisjes (in oedemateus perifeer weefsel gestoken, wat enige drainage van vloeistof mogelijk maakte) worden overwogen.

Dingen zijn veranderd sinds toen. We hebben nu evidence-based therapie die voortkwam uit de observatie dat HF gepaard gaat met nadelige neurohormonale activatie. Plasma-adrenalineniveaus en plasma-renine-activiteit zijn typisch verhoogd in HF patiënten. In de loop van de jaren zijn allerlei therapeutische middelen ontwikkeld, en behandeling met ACE-remming (ACEi), toevoeging van bètablokkers en later ook mineralocorticoidreceptorantagonisten (MRAs) hebben additionele voordelen op mortaliteit laten zien> Een andere evidence-based strategie die sterfte door alle oorzaken verlaagt, is cardiale resynchronisatie. Dus, de vele gerandomiseerde klinische trials (RCTs) die in de afgelopen decennia zijn uitgevoerd, hebben meerdere evidence-based behandelingen voor HFrEF opgeleverd, die in internationale richtlijnen zijn opgenomen.

Diverse belangrijke grote studies zijn gepubliceerd na publicatie van de 2012 ESC Guidelines over HF management. Filippatos vond de BB-meta-HF studie de moeite van het opnoemen waard; een grote meta-analyse die de effectiviteit van bètablokkers in het voorkomen van sterfte evalueerde. Deze analyse toonde aan dat bètablokkers niet zo goed zijn in HF patiënten die ook atriumfibrilleren (AF) hebben, ten opzichte van HF patiënten in sinusritme. Dit is relevant omdat veel HF patiënten al AF hebben of dit nog kunnen ontwikkelen. Deze observatie is genoemd in de ESC HF richtlijnen, maar niet in aanbevelingen opgenomen.

De volgende belangrijke trials is natuurlijk de PARADIGM-HF studie, waarin de effectiviteit van angiotensine-neprilysinereming met sacubitril/valsartan werd vergeleken met die van enalapril. De positieve resultaten zijn goed bekend, en ze zijn al geïmplementeerd in recente HF richtlijnen. Kleine verschillen in behandelbenadering bestaan tussen de Europese en Amerikaanse richtlijnen. De 2016 ESC richtlijnen bevelen aan om HF behandeling te starten met ACEi plus bètablokker, dan een MRA toe te voegen en als de patiënt nog steeds symptomatisch is, om de ACEi te vervangen door de angiotensine-neprilysinereceptor-remmer (ARNi) sacubitril/valsartan. De Amerikaanse ACC/AHA/HFSA richtlijnen raden ook aan om te starten met ACEi plus bètablokker, en vervolgens, afhankelijk van patiënteigenschappen, over te gaan op MRA of ARNi, of andere opties.

Wat denken de debaters hiervan? Moeten de richtlijnen worden geupdate om sacubitril/valsartan als eerstelijnsbehandeling op te nemen, of zijn ze vooralsnog goed zoals ze zijn?

Sacubitril/Valsartan should be the starting treatment in HFrEF patients – PRO

Professor Milton Packer (Dallas, TX, VS)

Prof. Packer memoreerde dat hij precies vier jaar geleden de resultaten presenteerde van de PARADIGM-HF studie, tijdens het ESC congres in Barcelona. Hij uitte zijn verbazing dat we nog steeds discussiëren over de betekenis van deze studie, ook al was de studie zo goed opgezet en waren de resultaten zo positief. De studie includeerde patiënten die al lang werden behandeld met remmers van het renine-angiotensinesysteem (RASi), hoewel vaak op een lagere dosering dan de doeldosering. De PARADIGM-HF studie omvatte een run-infase om de verdraagbaarheid van de doeldoseringen van de studiemiddelen te testen, voordat patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel enalapril of sacubitril/valsartan (beide ongeveer 4200 patiënten). De resultaten van de PARADIGM-HF trial waren overtuigend, met een daling van 20% (95%CI: 0.71-0.89, P=0.00008) van CV sterfte, die een mediane verlenging van het leven van 1.5-2 jaar betekende. Wanneer dit effect wordt vergeleken met dat wat bereikt werd met gangbare RAS-remmers, is een verdubbeling van het effect te zien. Dus, dit voordeel in overweging nemend, stelde Packer dat de vraag over het gebruik van sacubitril/valsartan in chronisch HF in plaats van gebruikelijke RASi niet OF moet zijn, maar WANNEER.

In een poging deze vraag te beantwoorden, liet hij een grafiek zien van tijd tot eerste ziekenhuisopname voor HF tijdens de eerste 30 dagen na randomisatie in PARADIGM-HF. De curves van de cumulatieve event rates lopen al binnen 10 dagen uiteen en dit verschil werd statistisch significant binnen 30 dagen (HR: 0.60, 95%CI: 0.38-0.94, P=0.027), met een lagere eventrate voor sacubitril/valsartan. Dus, de ARNi liet een zeer snel effect zien. Packer denkt daarom dat artsen de vervanging van ACEi door sacubitril/valsartan niet kunnen uitstellen in stabiele patiënten met mild-tot-matige symptomen. Sacubitril/valsartan verminderde bovendien niet alleen CV sterfte, maar ook het risico op gereanimeerde en niet-gereanimeerde plotse hartdood met 22% en het risico op plotse hartdood in patiënten met een ICD met 51%. Dus, in antwoord op zijn eigen vraag over niet of, maar wanneer, riep hij uit "NU!" Natuurlijk roept dat de volgende vraag op: ‘wanneer precies?’

Moet de switch naar sacubitril/valsartan vóór andere interventies plaatsvinden? Bijvoorbeeld, voor optitratie naar doeldoseringen van ACEi of ARB? Het bereiken van de doeldosering van RASi is niet geassocieerd met een mortaliteitsvoordeel (zoals aangetoond in de ATLAS en HEAAL studies), terwijl het toevoegen van neprilysine-remming aan RASi, door het bereiken van doeldosering van sacubitril/valsartan wel een mortaliteitsvoordeel geeft. Bovendien liet behandeling met sacubitril/valsartan in de PARADIGM-HF studie minder nierinsufficiëntie zien dan enalaprilbehandeling. En, zelfs als sacubitril/valsartan niet in de doeldosering werd genomen, bleef superioriteit van behandeling bestaan. Dus, Packer’s antwoord is Yes! Switchen naar sacubitril/valsartan moet gebeuren voor de optitratie naar doeldosering van ACEi of ARB.

En hoe zit het met of de switch gemaakt moet worden voor starten van behandeling met een MRA? Packer liet een grafiek zien die toont dat sacubitril/valsartan ernstige hyperkalemie voorkomt in patiënten die MRA nemen, in vergelijking met enalapril. Dus concludeerde hij dat de switch inderdaad gemaakt moet worden voor starten met MRA.

Betekent dat dan dat sacubitril/valsartan de startbehandeling moet zijn voor HF? Hij merkte op dat als een patiënt momenteel gaan RASi krijgen, hij/zij eerst geëvalueerd moet worden op een lage dosering RASi voor korte tijd, voordat hij/zij overgezet wordt op sacubitril/valsartan. Schendt dit het statement over startbehandeling? Hij denkt niet. Want, zei hij, hoe vaak wordt RASi gestart in een HF patiënt? Hypertensie, diabetes, hoog-risico coronair arterielijden en/of linkerventrikeldysfunctie gaan vaak vooraf aan chronisch HF. In al deze condities krijgen veel patiënten al een RAS-blokker. Dus, deze patiënten hoeven alleen nog overgezet te worden naar sacubitril/valsartan, wat betekent dat het de startbehandeling is voor HF wanneer deze diagnose wordt gesteld. Net als in PARADIGM-HF, voegde Packer eraan toe.

Sacubitril - Valsartan should be the starting treatment in HFrEF patients – CON

Professor Adriaan Voors (Groningen)

Prof. Voors was gevraagd de CON-positie te verdedigen en dat deed hij met overtuiging. Ja, hij vindt sacubitril/valsartan een goed medicijn, maar hij is van mening dat dat niet betekent dat het op dit moment als starttherapie moet worden gebruikt. Om ook het publiek hiervan te overtuigen, liet hij eerst de laatste slide van Packer’s presentatie uit 2014 van de PARADIGM-HF studieresultaten zien. De resultaten voor sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril waren erg overtuigend, zowel ten aanzien van effectiviteit als verdraagbaarheid. Dat heeft ertoe geleid dat sacubitril/valsartan al in de 2016 ESC HF richtlijnen zijn opgenomen. In de schrijfcommissie van de richtlijnen was totale overeenstemming over dat het zou moeten worden geïncludeerd, maar de precieze positie van sacubitril/valsartan was onderwerp van discussie. De richtlijnen stellen dat ‘sacubitril/valsartan wordt aanbevolen als vervanging voor een ACEi om het risico op HF hospitalisatie en sterfte in ambulante patiënten met HFrEF die symptomatisch blijven ondanks optimale behandeling met een ACEi, een bètablokker en een MRA’. Deze behandeling heeft een klasse I niveau B aanbeveling, wat betekent dat deze patiënten het zouden moeten krijgen.

Dat roept inderdaad de vraag op waarom men dingen zou compliceren door eerst op te titreren. Voor Voors is het duidelijk: omdat dit het studieontwerp van PARADIGM-HF was. Het was een goed ontwerp, dat tot goede resultaten leidde. Patiënten konden alleen deelnemen aan de studie als ze ten minste de helft van de aanbevolen dosering kregen voor ten minste vier weken voor het screeningsbezoek. Voors was betrokken bij de BIOSTAT-CHF studie, die specifiek was ontworpen om optitratie van ACE/ARBs en/of bètablokkers in 2100 HFrEF patiënten uit 69 centra in Europa te bestuderen. Na een optitratiefase van 9 maanden, behaalde 22% de aanbevolen dosering van ACEi/ARB en 53% behaalde ten minste 50% van de aanbevolen dosering. Deze resultaten laten zien dat op basis van deze behandeling, een eerste selectie van patiënten plaatsvond die in aanmerking kwamen voor deelname aan PARADIGM-HF. Daarna volgde een run-infase voor enalapril en daarna een run-infase voor sacubitril/valsartan. Dit betekent dat de positieve resultaten zijn verkregen in een selecte groep patiënten. Dat roept de vraag op of de PARADIGM-HF bevindingen geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere patiënten, bijvoorbeeld de novo patiënten en behandel-naïeve patiënten. Voors denkt van niet.

Hij wees op studies die mensen met nieuw HF vergeleek met diegenen met bestaande HF, om zijn punt te onderstrepen. Er zijn verschillen tussen deze patiëntengroepen, en eigenlijk best een paar belangrijke. We hebben in het verleden geleerd dat als de populatie een beetje anders is, je niet mag aannemen dat hetzelfde voordeel wordt gezien. Belangrijker; we kunnen schade berokkenen. Een andere reden om conservatief te handelen (in richtlijnen), is dat zorgen zijn geuit over amyolideneerslag in het brein. In de geteste populatie lijkt dit geen gevaar. Maar als er een risico is, is het misschien acceptabel in ernstig aangedane patiënten, maar niet in geëxtrapoleerde patiënten. Financiële argumenten zijn ook relevant; We moeten zorgvuldig omgaan met de beschikbare middelen en niet nieuwe middelen geven aan diegenen voor wie nog geen effect is aangetoond.

Om af te sluiten merkte Voors op dat de huidige richtlijnen zijn standpunt onderschrijven: de Amerikanen zeggen te starten met ACEi en dan te switchen naar sacubitril/valsartan. De Canadese richtlijnen zeggen hetzelfde en Australië heeft net een nieuwe versie gepubliceerd met dezelfde boodschap.

Packer gaf in zijn weerwoord aan niet overtuigd te zijn. De vraag vandaag betreft HFrEF: dit is niet een compleet heterogene populatie. Ten tweede, over inclusiecriteria: Voors had gezegd dat men alle criteria moet aftikken alvorens sacubitril/valsartan te overwegen. Alleen; iedereen gebruikt ACEi voor hun patiënten, maar hoeveel artsen kennen de inclusiecriteria van de ACEi-trials uit hun hoofd?

Door een parallel te maken met kanker, maakt hij het punt dat als een ziekte ernstig genoeg is, men een nieuwer middel met dubbel effect ten opzichte van gebruikelijke behandeling wil nemen. In deze situatie moeten we ons geen zorgen maken over opstapeling van amyloïde. Een dokter zal niet zeggen: “Ik moet u eerst een minder efficiënt middel geven”, want het kan de patiënt niets schelen wat in de richtlijnen staat; de patiënt wil zich alleen maar beter voelen.

Voors ging vervolgens in zijn weerwoord verder op dit patiëntscenario. Wat als de patiënt een hersentumor heeft, maar de behandeling voor pancreaskanker is? Als je de behandeling geeft, ben je dan een goede arts? Ja, we moeten de beste behandeling geven die we hebben, maar we moeten ook dichtbij de bewijsvoering blijven. “Laten we beginnen met de patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen”, stelde Voors voor.

Hij vroeg zich ook af hoe om te gaan met patiënten die goed zijn ingesteld op behandeling; moeten zij worden overgezet? Hij denkt dat als we meer ervaring krijgen met het middel, de criteria een beetje kunnen worden opgerekt. Maar dat is een andere situatie dan extrapoleren naar bijvoorbeeld de novo patiënten. Sommige van deze patiënten kunnen zelfs herstellen. We moeten de onderliggende ziekte kennen; patiënten zijn niet allemaal hetzelfde. Daarom concludeerde Voors dat we geduldig moeten zijn; we moeten dingen doen in de juiste volgorde; eerst optitreren, dan overzetten. Dan zijn we de beste artsen.

Er waren veel vragen uit het publiek, bijvoorbeeld wat te doen met behandeling wanneer de ejectiefractie normaliseert. Voors antwoordde dat hij behandeling niet stopt, want je kunt niet weten of het verbetert door de behandeling. In chronisch HF is het zeer waarschijnlijk dat dit een gevolg is van medicatie, dus wil je behandeling voortzetten. In de novo patiënten kan normalisatie van ejectiefractie het normale beloop van de ziekte weerspiegelen.

Een vraag voor dr. Packer was of er nog steeds een rol voor ACEi is in HF. Natuurlijk, antwoordde hij, aangezien “er altijd patiënten zullen zijn die sacubitril/valsartan niet verdragen. Sommige mensen zullen symptomatisch hypotensie ontwikkelen die niet reageert op aanpassing van de dosering. Deze mensen zullen op conventionele RAS-blokkade blijven.”

Diverse vragen werden gesteld over dosering en behandelbesluiten in specifieke patiënten. Voors deelde dat het doorgaans 3-6 maanden duurt om behandeling op te titreren. Packer was het daarmee eens, maar zei dat het minder lang zou moeten duren; “Kijk naar de eventcurves: mensen gaan dood tijdens optitratie!” Voors antwoordde dat het risicovol kan zijn als patiënten teveel bètablokker krijgen. Hij is voorstander van ‘Start low, go slow’. Packer creëerde consensus door te suggereren om op te titreren, maar wel sneller. Wacht niet 6 tot 8 weken alvorens naar de volgende stap te gaan. Afhankelijk van verdraagbaarheid, kunnen we ongeveer elke 2 weken optitreren.

Jessup uitte haar hoop in haar afsluitende woorden dat het publiek had gehoord dat in de afgelopen 30 jaar, behandeling veel effectiever is geworden. Het heeft mortaliteit in indrukwekkende mate verminderd. “Daarom hebben we discussie over waarmee we starten, omdat we vechten voor de levens van onze patiënten.”

Aan de andere kant moet worden opgemerkt dat het varieert in hoeverre de beschikbare therapieën worden gebruikt. Het CHAMP-HF register toonde aan dat bijvoorbeeld in de VS, behandeling van HF patiënten niet voldoende is; zelfs ACEi/ARB, bètablokkers en MRA worden te weinig gebruikt. Dus, er blijft weer werk te doen. Ze besloot het debat met de woorden: “We zijn allemaal anders ten aanzien van hoeveel we leunen op de wetenschap en/of de geneeskunst. Voor allen is het belangrijk om onze patiënten te informeren over wat we beogen met behandeling.” Sneller, bleek een meerderheid van het publiek te willen; de uiteindelijke stemming liet een verschuiving richting PRO positie zien, nu met 60% van de stemmen.