Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Antistollingsdag | De juiste dosis: de rol van onderdoseren en therapietrouw bij atriumfibrilleren

6 november 2018 - Prof. dr. Freek Verheugt

Prof. dr. Freek Verheugt richtte zich op twee veelvoorkomende problemen bij antistollingstherapie in AF: onderdosering van medicatie en therapietrouw. Er zijn weinig dose-findingstudies van DOAC’s bij AF uitgevoerd. Toch is het bij DOAC’s belangrijk om de juiste dosering aan te houden, omdat deze medicatie maar een smalle therapeutische breedte heeft; een afwijking in de dosering van DOAC’s kan al snel tot bloedingen of ischemische events leiden. Met onderdosering refereert Verheugt aan de dosis van een DOAC die bij bepaalde typen patiënten wordt gebruikt, bijvoorbeeld bij verminderde nierfunctie, maar ook kan dit optreden door medicatie-interacties (als een middel interfereert met afbraak van de DOAC), of als gevolg van lichaamsgewicht.

De dosisreductiecriteria in de stroke preventie in AF-trials geven richting ten aanzien van wanneer dosisreductie van DOAC’s moet worden overwogen:

In de klinische praktijk blijken patiënten vaker lage doseringen te krijgen dan in de klinische trials: rivaroxaban (15 mg eenmaal daags: 24.5% vs. 20.7%), apixaban (2.5 mg tweemaal daags: 35.5% vs. 4.7%) en dabigatran (110 mg tweemaal daags: 53.7% vs. 49.7% [EU label: 28.6%]) [24,60-63]. Bovendien blijkt uit de ORBIT AF-2 trial dat 9.4% van de patiënten een te lage dosering van DOAC krijgt voorgeschreven in vergelijking met de aanbevolen dosering, wat voornamelijk resulteerde in meer ziekenhuisopnames (49% vs. 43%) en sterftegevallen (6.3% vs. 3.0%) [64]. Een Deense studie (n=55664) liet zien dat onderdosering van rivaroxaban een hoger risico geeft op bloedingen (5.8% vs. 5.4%) en apixaban een hoger risico op ischemische stroke/systemische embolie (4.7% vs. 3.7%), in vergelijking met warfarine [65].

Het nadeel van deze gegevens is dat ze in observationele setting zijn verzameld, waar bias kan optreden omdat doseringen met name worden aangepast in kwetsbare patiënten. Propensity score matching op de waarschijnlijkheid dat een patiënt een bepaald middel krijgt, kan een iets betrouwbaarder beeld geven op basis van registry-data. Verheugt noemde het de ‘minst beroerde matching’. In Amerikaanse data is dit toegepast, wat liet zien dat zowel 2.5 mg tweemaal daags (n=31827) als 5 mg tweemaal daags (n=6600) apixaban in vergelijking met VKA een lager risico op stroke/SE en ernstige bloeding gaf, in de populatie waarin het werd voorgeschreven. De groepen die de verschillende doseringen apixaban kregen, verschilden inderdaad in leeftijd en klinische eigenschappen [66]. Uit de wereldwijd uitgevoerde GARFIELD-AF registry over voorschrijfgedrag bij 10417 patiënten bleek dat in 21.1% niet de aanbevolen dosering rivaroxaban werd voorgeschreven; voor dabigatran was dit 15.7% en voor apixaban 28.5% [67]. Vaak waren de patiënten met onderdosering ouderen (>75 jaar: 57.6%) en werd de dosering bij diagnose voorgeschreven door cardiologen (77.0%). Onderdosering uitte zich met name in meer algemene sterfte (HR: 1.51, 95%CI: 1.16-1.96).

In het tweede deel van zijn presentatie richtte Verheugt zich op therapietrouw, gebaseerd op een grote cohortstudie met dabigatran in patiënten met AF gedurende het eerste jaar na diagnose. In de studie was non-adherentie voornamelijk zichtbaar in patiënten ≤54 jaar, bij een dosering van 150 mg ten opzichte van 110 mg en bij patiënten met een CHA2DS2VASc score van 0 [68]. In een Canadese studie naar adherentie bij behandeling met dabigatran (n=15857) en rivaroxaban (n=10119) was respectievelijk 36.4% en 31.9% niet therapietrouw [69]. Een belangrijke factor geassocieerd met therapietrouw is geslacht, waarbij vrouwen vaker therapietrouw zijn. Jonge mensen zijn doorgaans minder adherent, en bij polyfarmacie wordt betere therapietrouw gezien. Het blijkt niet uit te maken of iemand in het ziekenhuis heeft gelegen.

Een klinisch gevolg van non-adherentie bleek voornamelijk het optreden van meer cerebrovasculaire events bij dabigatran (HR: 3.75, 95%CI: 2.59-5.43) en rivaroxaban (HR: 6.25, 95%CI: 3.37-11.58), in vergelijking met trouwe inname van de medicatie. Deze slechte adherentie van DOAC’s bleek even slecht als adherentie van VKA en soms werd overgestapt op een andere OAC, zoals werd aangetoond in een Deense studie (n=46675) [70].

Verheugt concludeerde dat onderdosering van DOAC’s in AF helaas vaak voorkomt, voornamelijk met apixaban en mogelijk ook met edoxaban in kwetsbare patiënten, waarmee het risico op stroke hoger wordt. De halfwaardetijd van DOAC’s is korter dan van VKA, waardoor eigenlijk 100% adherentie nodig is voor bescherming tegen beroertes. Artsen moeten zich echt houden aan de optimale dosering: een foutje maken heeft klinische consequenties. Een tweede probleem is non-adherentie van patiënten, waarbij meer strokes worden gezien. Volgens Verheugt is het de taak van de huisarts om patiënten voor te lichten hoe de medicatie werkt en waarom de medicatie belangrijk is. Op die manier kunnen patiënten worden gestimuleerd, waardoor de therapietrouw stijgt en het risico op een stroke afneemt.

Referenties

Toon referenties

Bekijk de slides.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: