Antistollingsdag | Kankergerelateerde trombose

Voor de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) bij kankerpatiënten werd vroeger laag-moleculair-gewichtsheparine (LMWH) gegeven, maar tegenwoordig zijn er nieuwe inzichten over behandeling van VTE bij deze patiëntengroep. Patiënten met kanker hebben een 4-7 keer hoger risico op VTE. Tegenwoordig is ~20% van alle VTE’s gerelateerd aan kanker en ~10% van de patiënten met kanker ontwikkelt VTE. Deze hoge incidentie is een gevolg van betere kankerbehandeling, dus betere overleving, en ook de hogere leeftijd van patiënten en trombogene kankerbehandeling spelen mee.

Tot 50% van longembolieën in patiënten met kanker wordt per toeval ontdekt op bijvoorbeeld een scan; het risico op VTE is sterk afhankelijk van het type kanker. Zo wordt VTE in 10-20% per jaar gezien in patiënten met pancreaskanker of glioblastoom, en in stadia met afstandsmetastasen, maar ook bij chemotherapie en in diegenen >75 jaar.

Als trombose ontstaat, moet deze behandeld worden met antistollingstherapie. In patiënten met kanker is het extra lastig te laveren tussen risico op een recidief embolie en een extra hoog risico op bloedingen [36]. De aanbevolen behandeling in kankerpatiënten met VTE is LMWH voor minimaal 6 maanden en doorgaan zolang sprake is van actieve kanker of kankerbehandeling. Een Cochrane’s ‘living’ (doorlopend ge-update) systematisch review laat zien dat de recidief VTE rate na 6 maanden follow-up met LMWH lager is dan met VKA (7% vs. 13%, RR: 0.50) [37]. Inmiddels is ook behandeling met DOAC’s mogelijk. Het voordeel van een DOAC is dat deze medicatie - in tegenstelling tot LMWH - niet geïnjecteerd hoeft te worden, hoewel de keerzijde daarvan is dat orale inname een probleem kan zijn bij misselijkheid. Ook kunnen DOAC’s interactie aangaan met chemotherapeutica, wat niet het geval is bij LMWH. Beide typen medicatie worden renaal geklaard.

In de gerandomiseerde Hokusai VTE-cancer non-inferioriteitstrial werd het effect van 60 mg edoxaban eenmaal daags (mediane behandelduur 211 dagen) op recidief VTE of majeure bloeding vergeleken met 200 IU/kg dalteparine met dosisreductie naar 75% (mediane behandelduur 184 dagen) in 1050 patiënten met kanker en symptomatische of incidente proximale diepe veneuze trombose (DVT) in been en/of longembolie [38]. Belangrijke exclusiecriteria waren antistollingstherapie en actieve bloeding. Na 6 maanden werd geen verschil gezien tussen edoxaban- en dalteparine-behandeling in het gecombineerde primaire eindpunt van recidief VTE of ernstige bloeding (HR; 0.97, 95%CI: 0.70-1.36, P=0.006 voor non-inferioriteit, P=0.87 voor superioriteit). Apart geanalyseerd werd geen verschil gezien voor recidief VTE (7.9% vs. 11.3%, HR: 0.71, 95%CI: 0.48-1.06, P=0.09), maar wel in ernstige bloeding (6.9% vs. 4.0%, HR: 1.77, 95%CI: 1.03-3.04, P-non-inferioriteit=0.04, niet significant superieur). De ernst van de klinische presentatie van majeure bloedingen was vergelijkbaar in de behandelgroepen: gevallen met klinische urgentie kwamen even vaak voor. Wel werden met edoxaban minder DVT’s gezien (HR: 0.56, 95%CI: 0.32-0.97). Opvallend was dat de bloedingen gezien met edoxaban zich vaker in de bovenste GI tractus bevonden dan met dalteparine (3.3% vs. 0.6%) en dat dit voornamelijk optrad in patiënten met GI maligniteit (11.5% vs. 3.6%). Uit deze data blijkt dus dat in kankerpatiënten edoxaban niet-inferieur is aan dalteparine met dosisreductie na 1 maand, voor het gecombineerde eindpunt. In patiënten met GI maligniteit moet een afweging worden gemaakt tussen de risico’s op recidief VTE en majeure bloedingen in de GI [39].

Een tweede relevante trial is de gerandomiseerde, open-label SELECT-D pilotstudie (n=530) waarin kankerpatiënten met DVT werden gerandomiseerd naar 15 mg rivaroxaban tweemaal daags gedurende 21 dagen gevolgd door 20 mg eenmaal daags, of 200 IU/kg dalteparine eenmaal daags gedurende de eerste 30 dagen gevolgd door 150 IU/kg eenmaal daags. In deze pilotstudie was rivaroxaban geassocieerd met een lager risico op recidief VTE (4% vs. 11%; HR: 0.43, 95%CI: 0.19-0.99), in vergelijking met dalteparine, hoewel het risico op majeure bloedingen niet verschilde tussen beide groepen (HR: 1.83, 95%CI: 0.68-4.96) [40]. De uitkomsten van rivaroxaban wijzen dus in dezelfde richting als die van edoxaban, namelijk minder recidief VTE en mogelijk meer (GI) bloedingen.

Enkele kanttekeningen bij de trial zijn dat de pilotstudie geen formele vergelijking tussen rivaroxaban en dalteparine representeert. Daarbij was het primaire doel om event rates en de haalbaarheid van een groter onderzoek in te schatten. De sample size werd niet gehaald, waardoor er onvoldoende power was. En inclusiecriteria zijn tijdens de studie veranderd, waarbij oesofagustumoren en GE-junction tumoren bij nader inzien werden uitgesloten.

Van Es sloot af met enkele verschillen tussen beschikbare DOAC’s [41]. Zo moet rivaroxaban altijd bij de maaltijd worden ingenomen, wat een probleem kan zijn in patiënten met kanker vanwege misselijkheid. Daarnaast is de renale klaring van dabigatran het hoogst met 80%, maar in patiënten met kanker wordt vaak nierinsufficiëntie gezien, waardoor andere DOAC’s bij hen de voorkeur krijgen. De metabolisering van apixaban door cytochroom P450 is veel hoger dan die van de andere DOAC’s en ze zijn allemaal substraat voor P-gp, wat relevant is omdat veel kankerpatiënten medicatie krijgen die op deze twee factoren aangrijpen. De ESC richtlijn is redelijk stellig over de interactie tussen DOAC’s en cytostatica, ook al is er weinig bewijs beschikbaar. De richtlijn voorspelt de interacties op basis van chemische eigenschappen [15,16].

Van Es concludeerde dat de behandeling van VTE in kankerpatiënten complexer is geworden de laatste jaren. Nu kunnen ook DOAC’s worden overwogen. Edoxaban is het meest uitgebreid getest in kankerpatiënten. Van zowel apixaban als dabigatran moet nog de veiligheid en effectiviteit worden aangetoond in deze patiëntengroep. Het is belangrijk om door middel van shared decision-making de juiste medicatie voor de juiste patiënt te selecteren. Voorzichtigheid met DOAC’s is geboden in patiënten met een GI maligniteit in situ en potentiële interacties met chemotherapeutica moeten altijd gecontroleerd worden. Als laatste dient een incidentele VTE hetzelfde behandeld te worden als een symptomatische VTE.

Referenties

Bekijk de slides.