WCN congres | Diabetes and cardiovascular outcome trials

Prof. dr. Cees Tack richtte zich in zijn presentatie op de nieuwe glucoseverlagende middelen DPP-4 remmers, GLP-1RA’s en SGLT2-remmers in diabetesbehandeling. Traditioneel was behandeling van diabetes gericht op glucoseregulatie. Ook bij strikte regulatie met meerdere middelen werd echter geen voordeel op CV events en mortaliteit bereikt. De komst van nieuwe middelen voor behandeling van diabetes brengt hier verandering in.

De SAVOR-TIMI-53, EXAMINE, TECOS en CARMELINA trial onderzochten het effect van DPP-4 remmers (respectievelijk saxagliptine, alogliptine, sitagliptine en linagliptine) bovenop standaardzorg in patiënten met diabetes type 2 (T2DM) en hoog CV risico en/of CVD. Deze studies waren opgezet om de CV veiligheid van deze middelen aan te tonen, in vergelijking met placebo. Inderdaad werden de DPP-4 remmers veilig bevonden, maar ze waren niet geassocieerd met vermindering van CV events. DPP-4 remmers zijn redelijk effectief in glucoseverlaging en geven geen hypoglycemie, zijn gewichtsneutraal en geven weinig bijwerkingen. Het patent van DPP-4 remmers is binnenkort verlopen en de klasse is inmiddels opgenomen in de NHG standaard.

GLP-1RA’s en SGLT2-remmers hebben in de CV veiligheidsstudies naast glucoseverlagende effecten ook CV voordeel laten zien. Zo toonden de LEADER, SUSTAIN-6 en Harmony Outcomes (met respectievelijk liraglutide, semaglutide en albiglutide) een reductie in 3-punts MACE met GLP1-RA’s in T2DM patiënten met CVD, in vergelijking met placebo. Ten aanzien van GLP-1RA’s wordt onderscheid gemaakt tussen exendin-4- (lixisenatide en exenatide) en humaan GLP-1-gebaseerde peptiden (liraglutide, semaglutide en albiglutide), waarbij de meer humane peptiden een gunstiger effect op MACE lieten zien. De specifieke middelen in de GLP-1RA klasse verschillen wel deels in hun effect op secundaire CV eindpunten. Inmiddels is in een persbericht gemeld dat ook dulaglutide in de REWIND trial reductie van CV events geeft in een brede range van T2DM patiënten. Daarnaast werd recentelijk in een persbericht gemeld dat veiligheid en effectiviteit van oraal semaglutide zijn aangetoond in de PIONEER 6 trial, in vergelijking met placebo. Dit is de eerste orale vorm van een GLP-1RA; de andere peptiden worden afgebroken bij orale inname.

De eerste SGLT2-remmer die een significante reductie in 3-punts MACE liet zien, was empagliflozine, getest in de EMPA-REG OUTCOME trial. Daarna liet het CANVAS programma vergelijkbare resultaten met canagliflozine zien; in beide studies was MACE 14% lager met SGLT2-remming. In de DECLARE TIMI-58, die dapagliflozine onderzocht, werd echter geen significant effect op MACE gezien, maar wel een reductie in het gecombineerde eindpunt van CV sterfte en ziekenhuisopname voor hartfalen (HF). Een verklaring voor dit verschil zit in de studiepopulaties. De EMPA-REG OUTCOME en CANVAS trials includeerden T2DM patiënten met CVD bij baseline, terwijl in de DECLARE TIMI-58 de meerderheid van de T2DM patiënten geen CVD bij baseline had, maar wel risicofactoren hiervoor. Een meta-analyse van de drie trials bevestigde dat SGLT2-remmers alleen voordeel op MACE geven in patiënten met bestaande atherosclerotische CVD en niet in mensen met alleen risicofactoren hiervoor. De voordelen voor HF uitkomsten zijn onafhankelijk van voorgeschiedenis met atherosclerotische CVD of HF. SGLT2-remmers bieden naast CV ook renale voordelen; met empagliflozine wordt een reductie van 39% gezien in nieuwe diagnose van of verergering van diabetische nierziekte.

Tack sloot af met de opmerking dat de diabetespopulatie een zeer diverse populatie is, waarvan ruim 20% CVD en 15% chronische nierziekte (CKD) heeft. Dit betekent dat de trial resultaten niet naar alle patiënten geëxtrapoleerd kunnen worden. Er wordt gedacht dat SGLT2-remmers effecten hebben op diuretische mechanismen en GLP1-RA’s op atherogene mechanismen. GLP-1RA’s en SGLT2-remmers zijn nog niet opgenomen in richtlijnen, maar een EASD/ADA expert panel heeft een voorzet gedaan door een position statement op te stellen. Hierin adviseren zij dat T2DM patiënten bij wie CKD of HF prominent aanwezig is behandeld worden met een SGLT2-remmer en T2DM patiënten bij wie ASCVD overheerst met een GLP-1RA of SGLT2-remmer met bewezen CV voordeel. Zelf voegt Tack in het patiëntendossier met een smart sentence toe ‘op basis van de laatste gegevens raad ik voor deze patiënt … aan’.

Bekijk de slides.