Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

WCN congres | LDL-eradication, does it matter how?

29-30 nov 2018 - Prof. dr. Kees Hovingh

Waar tussen 1980 en 2012 lipidenverlagende studies vooral kleine moleculen testten, die vaak door competitieve binding een doelwitmolecuul remmen, hebben de afgelopen jaren vooral eiwit-gebaseerde therapeutische strategieën de aandacht gekregen. Voor de toekomst verwacht Hovingh dat we vooral over RNA- en DNA-gerichte therapieën zullen horen. Deze laatste groep werkt preciezer, waardoor minder bijwerkingen worden verwacht dan van kleine moleculen die mogelijk op meerdere plekken in het lichaam kunnen aangrijpen.

Tot voor kort werd ‘the lower the better’ aangehouden, grotendeels op basis van het werk van de TNT (Treating to New Targets) studiegroep. In hun bekende grafiek die het verband tussen LDL-c niveau op lipidenverlagende therapie en het aantal patiënten met CHD events laat zien, zijn in de loop der jaren steeds meer punten toegevoegd, met lagere bereikte LDL-c niveaus (of mate van verlaging) die gepaard gingen met nog lagere CV risico’s. Een nieuw paradigma is om LDL-c als toxisch te beschouwen. Dit kan helpen om anders te kijken.

Hovingh observeert een mismatch tussen de mooie data uit trials en wat in de kliniek gebeurt. In de FOURIER studie met de PCSK9-remmer evolocumab werd gezien dat de bereikte LDL-c waarden erg constant waren tijdens de studie, ook in de ongeveer 10% van de deelnemers die LDL-c<0.5 mmol/L behaalden. Op de polikliniek komen inmiddels patiënten met LDL-c van 0. Dat voelt wellicht eng, omdat niet bekend is of LDL-c een functie heeft. Het is goed om te beseffen dat deelnemers aan de FOURIER-trial met LDL-c <0.5 mmol/L dezelfde relatieve risicoreductie lieten zien als degenen met LDL-c >1.8 mmol/L, dus de uitgangswaarde heeft geen effect op het behandelvoordeel. Ook geruststellend zijn de observaties in de EBBINGHAUS studie, een onderdeel van de FOURIER studie waarin neurocognitieve testen werden uitgevoerd. Daarin werd geen verschil gezien in neurocognitieve functie tussen de twee behandelgroepen. Een studie (Verbeek et al., JACC Sept 2018) waarvan Hovingh laatste auteur was, beschrijft ook dat geen cognitieve dysfunctie werd gezien in mensen met lage lipoproteïnewaarden op lange termijn. De ODYSSEY OUTCOMES-resultaten, met de PCSK9-remmer alirocumab, suggereren eenzelfde CV voordeel.

Op basis van alle resultaten met lipidenverlagende therapieën, lijkt het erop dat het absolute risico gedreven wordt door het baseline LDL-c niveau, en dit bepaalt de effectgrootte van behandeling. Op basis van alle beschikbare data, wordt nu geconcludeerd dat de grootte van het voordeel van LDL-c verlaging onafhankelijk is van het mechanisme van LDL-verlaging, dat het proportioneel is aan de absolute verlaging en dat het afhangt van het absolute risico. Het is aan de clinici om te bepalen welke patiënten het hoogste risico hebben.

Niet altijd worden de dalingen van LDL-c en risico zoals gezien in trials ook bereikt in de dagelijkse praktijk; dan is het relevant te kijken naar therapietrouw en of patiënten stoppen omdat zij bijwerkingen ervaren. De AKITA-studie probeert inzicht te krijgen in welke biologische mechanismen een rol spelen als patiënten niet reageren op behandeling, door bloed af te nemen en dit te onderzoeken.

Naast de injecteerbare PCSK9-remmers (zowel antilichamen als siRNA gericht tegen PCSK9 zoals inclisiran), zijn in de toekomst mogelijk nog interessante resultaten te verwachten met selectieve thyroïde hormoonreceptor bèta-agonisten, die ook LDL-c en andere lipoproteïnen verlagen, zoals van behandeling met MGL-3196 werd gepresenteerd op een poster tijdens ESC 2018.

Concluderend stelde Hovingh ten aanzien van LDL-c, dat het nu wel duidelijk is dat risico betekent dat er voordeel te behalen valt en dat daarvoor geen drempelwaarde bestaat, dus dat we het kunnen elimineren. Verder kunnen we doorgaan met nieuwe therapeutische doelwitten om het risico verder te beperken.

Bekijk de slides.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: